Los investigadores de Johns Hopkins dicen que descubrieron algunos de los primeros pasos sobre cómo una mutación genética muy común causa el daño cerebral asociado con la esclerosis lateral amiotrófica ELA y la demencia frontotemporal FTD.
Informan que el gen C9orf72 alterado, ubicado en el cromosoma 9 humano, hace que las moléculas de ARN bloqueen las vías críticas para el transporte de proteínas, causando un atasco de tráfico molecular fuera de los núcleos de las células cerebrales y afectando sus operaciones y supervivencia. En una prueba de conceptoexperimento, los investigadores también dicen que una terapia molecular alivió el atasco y restableció el flujo molecular en el núcleo de la célula.
Un informe sobre el trabajo se publicará en línea el 26 de agosto en la revista Naturaleza .
"El descubrimiento hace varios años de esta mutación, la más común relacionada con ALS y FTD, fue realmente un cambio de juego para el campo porque no era una mutación genética típica", dice Jeffrey Rothstein, MD, Ph.D., Profesor de neurología y director del Brain Science Institute y del Centro Robert Packard para la Investigación de la ELA en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Ahora tenemos información sobre lo que está haciendo desde el principio para dañar el cerebro y la columna vertebralcélulas de cordón "
La mutación, el más común de los factores de riesgo genéticos conocidos para las enfermedades, se asocia con el 40 por ciento de los casos de ELA heredados, el 25 por ciento de FTD heredado y alrededor del 10 por ciento de los casos no heredados de cada enfermedad. Ambas enfermedades se caracterizan por la degeneraciónde las células nerviosas con el tiempo. En el caso de FTD, el daño causa problemas con el habla, la comprensión del lenguaje y el procesamiento de las emociones. En la ELA, la degeneración afecta las células de la médula espinal y el cerebro, y los pacientes pierden gradualmente la capacidad de controlarsus músculos
Según Rothstein, los investigadores sabían que la mutación C9orf72, en lugar de cambiar un bloque de construcción de ADN a otro, causó que un tramo de seis nucleótidos de ADN se repitiera cientos de veces. Según el ADN mutado, las células afectadas crean largas cadenas de repetitivasARN, material genético normalmente responsable de transferir el código genético del ADN fuera de los núcleos, a la maquinaria que lo traduce en proteínas.
En 2013, el laboratorio de Rothstein identificó más de 400 proteínas en la célula con las que las cadenas repetitivas de ARN podrían interactuar directamente. Ahora, ese grupo de investigación, junto con el de Thomas Lloyd, MD, Ph.D., profesor asociado de neurologíaen Johns Hopkins, se han centrado en una de esas proteínas, RanGAP, como clave para mediar el efecto del ARN mutado en las células.
"El avance clave provino del uso de un modelo de mosca de la fruta de ALS y FTD humanos que nos permitió evaluar a estos 400 candidatos para aquellos que bloquean la muerte de las células cerebrales en un organismo vivo", dice Lloyd. "Este trabajo identificó a RanGAP como críticoobjetivo de las repeticiones C9orf72 que podrían prevenir la muerte de las células cerebrales cuando se restaura su función "
En las células sanas, RanGAP ayuda a transportar moléculas a través de los poros nucleares que conectan el citoplasma de una célula, el líquido que llena la mayor parte de una célula, y el núcleo, el compartimento central que contiene material genético.
Pero en sus experimentos con células cerebrales tanto humanas como de moscas hechas de pacientes con la mutación C9orf72 asociada a ALS, Rothstein y Lloyd descubrieron que RanGAP está agrupado fuera del núcleo. Además, las proteínas que dependen de RanGAP para el transporte hacia el núcleo no 't fluye a través de los poros nucleares.
"El grupo tenía los datos en células madre humanas y un modelo de mosca, pero realmente queríamos saber si podíamos ver esto en el cerebro de los pacientes", dice Rothstein. "Así que fuimos a nuestro banco de autopsias de tejido cerebral humano".y empecé a buscar "
Los exámenes de cortes de tejido cerebral de pacientes con ELA y FTD mostraron grupos similares de RanGAP y otras proteínas, incluidas algunas funciones vitales para la función neuronal, atrapadas fuera del núcleo de las células cerebrales ". Ahora, moscas, células madre humanas y autopsiastodos los cerebros nos cuentan la misma historia aquí, que este es un defecto fundamental que causa la enfermedad ", dice Rothstein.
En otro conjunto de experimentos utilizando las células madre de la mosca y el ser humano, los científicos agregaron oligonucleótidos antisentido, fragmentos de ARN diseñados para unirse a las cadenas repetitivas de ARN, impidiéndoles interactuar con la proteína RanGAP. Los poros nucleares atascados se reabrieron,informe, y las proteínas clave una vez más se trasladaron al núcleo.
Rothstein ha lanzado una colaboración con Isis Pharmaceuticals con sede en California para perseguir el desarrollo de un medicamento que podría hacer lo mismo para pacientes con ELA y FTD. Advirtió, sin embargo, que se deben realizar más estudios para confirmar este potencial, y unel medicamento disponible comercialmente tiene muchos años de descuento.
"Todavía no conocemos cada paso entre la mutación C9orf72 y la muerte celular en el cerebro", dice Rothstein. "Pero creemos que esto es lo que lo inicia, y este es ciertamente un buen objetivo terapéutico".
Otros autores en este artículo son Ke Zhang, Christopher J. Donnelly, Aaron R. Haeusler, Jonathan C. Grima, James B. Machamer, Peter Steinwald, Elizabeth L. Daley, Sean J. Miller, Kathleen M. Cunningham, SvetlanaVidensky, Saksham Gupta, Michael A. Thomas, Ingie Hong, Shu-Ling Chiu, Richard L. Huganir, Lyle W. Ostrow, Michael J. Matunis, Jiou Wang, Rita Sattler y Thomas E. Lloyd de la Universidad Johns Hopkins.
La financiación para el estudio fue proporcionada por subvenciones del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares R01 NS085207, NS091046, R01 NS082563, R01 NS074324, NS089616, NS091486, el Instituto Nacional del Cáncer CA009110, el Brain Science Institute, elCentro Robert Packard para la Investigación de la ELA en Johns Hopkins, la Asociación de Distrofia Muscular, la Fundación para el Descubrimiento de Drogas de Alzheimer, la Fundación Benéfica Judith y Jean Pape Adams, el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer - Johns Hopkins, Maryland TEDCO, la Beca Targetboard ALS Springboard, elFundación William y Ella Owens y la Asociación ALS.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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