En la última década, una clase de medicamentos terapéuticos conocidos como inhibidores de la proteína quinasa se ha convertido en un arma poderosa en la lucha contra diversas enfermedades que amenazan la vida, incluidos ciertos tipos de leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de riñón y cáncer de células escamosas de la cabeza ySin embargo, un problema con estos medicamentos es que a menudo inhiben muchos objetivos diferentes, lo que puede conducir a efectos secundarios y complicaciones en el uso terapéutico.Un estudio reciente del químico Jeffrey Gustafson de la Universidad Estatal de San Diego ha identificado una nueva técnica para mejorarselectividad de estos medicamentos y posiblemente disminución de los efectos secundarios no deseados en el futuro.
¿Por qué los fármacos inhibidores de la proteína quinasa son tan impredecibles? La respuesta radica en su composición molecular.
Muchos de estos candidatos a fármacos poseen ejemplos de un fenómeno conocido como atropisomerismo. Para comprender qué es esto, es útil comprender un poco de la química en el trabajo. Las moléculas pueden venir en diferentes formas que tienen exactamente la misma fórmula química e incluso ellos mismos enlaces, simplemente organizados de manera diferente. Los diferentes arreglos son imágenes especulares entre sí, con un arreglo para zurdos y diestros. La "mano" de las moléculas se denomina quiralidad. El atropisomerismo es una forma de quiralidad que surge cuandola disposición espacial tiene un enlace giratorio llamado eje de quiralidad. Imagine dos copos de nieve de papel no idénticos unidos por un palo rígido.
Algunos ejes de quiralidad son rígidos, mientras que otros pueden girar libremente sobre su eje. En este último caso, esto significa que en cualquier momento dado, podría tener una de dos "versiones" diferentes de la misma molécula.
tratamiento de cuenca
Como su nombre lo indica, los inhibidores de quinasas interrumpen la función de las quinasas, un tipo particular de enzima, y efectivamente cierran la actividad de las proteínas que contribuyen al cáncer.
"La inhibición de la quinasa ha sido un punto de inflexión para el tratamiento del cáncer", dijo Gustafson, quien asistió a SDSU como estudiante universitario antes de obtener su doctorado en química orgánica de la Universidad de Yale, y luego trabajó allí como investigador académico en química de los Institutos Nacionales de Salud.biología.
"Sin embargo, es realmente difícil inhibir una sola quinasa", explicó. "La mayoría de los compuestos identificados inhiben no solo una sino muchas quinasas, y eso puede conducir a una serie de efectos secundarios".
Muchos inhibidores de quinasas poseen ejes de quiralidad que giran libremente. El problema es que debido a que no puede controlar qué "disposición" de la molécula está presente en un momento dado, la versión no deseada podría tener consecuencias no deseadas.
En la práctica, esto significa que cuando los químicos medicinales descubren un prometedor inhibidor de la quinasa que existe como dos disposiciones de intercambio, en realidad tienen dos inhibidores diferentes. Cada uno puede tener efectos biológicos muy diferentes, y es difícil saber qué versión de la molécula realmenteapunta a la proteína correcta.
"Creo que esto realmente ha sido poco reconocido en el campo", dijo Gustafson. "El campo necesita estrategias para eliminar estos efectos secundarios".
aplicando los frenos
Eso es lo que hizo Gustafson en un estudio publicado recientemente en la revista Angewandte Chemie . Él y sus colegas sintetizaron compuestos atropisoméricos conocidos por dirigirse a una familia particular de quinasas conocidas como tirosina quinasas. A algunos de estos compuestos, los investigadores agregaron un solo átomo de cloro que efectivamente sirvió como freno para evitar que el atropisómero gire,bloqueando la molécula en una versión diestra o zurda.
Cuando los investigadores seleccionaron las versiones modificadas y no modificadas contra sus quinasas objetivo, encontraron diferencias importantes en las quinasas que inhibían las diferentes versiones. El compuesto no modificado era como un disparo de escopeta, inhibiendo una amplia gama de quinasas. Pero el encerradolas versiones para diestros y zurdos fueron más selectivas.
"Simplemente al encerrarlos en una u otra configuración atropisomérica, no solo fueron más selectivos, sino que inhibieron diferentes quinasas", explicó Gustafson.
Si los fabricantes de medicamentos incorporan esta técnica en su proceso de descubrimiento temprano de medicamentos, dijo, ayudaría a identificar qué versión de un compuesto atropisomérico realmente apunta a la quinasa que quieren atacar, reduciendo el potencial de efectos secundarios y ayudando a introducir los medicamentos más allá de lo estrictoobstáculos regulatorios y en manos de pacientes en espera.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Estatal de San Diego . Original escrito por Michael Price. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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