Las células madre tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula especializada, lo que las convierte en un recurso valioso en la investigación y la medicina regenerativa. Dado que estas células pluripotentes generalmente solo se pueden encontrar en el tejido embrionario antes de la implantación, su aislamiento plantea preocupaciones éticas.1996, la oveja Dolly demostró que la información genética de las células somáticas maduras se puede utilizar para generar células madre pluripotentes que a su vez se convierten en un animal completo. En 2006, el médico japonés Shinya Yamanaka descubrió que las células somáticas se pueden "reprogramar" directamente en unestado pluripotente utilizando cuatro factores de células madre. La capacidad de crear estas células madre pluripotentes inducidas células iPS revolucionó la biología de las células madre y recibió el Premio Nobel en 2012.
La búsqueda de un factor de bloqueo
Si bien las células iPS son un recurso poderoso para la investigación biomédica y la ingeniería de tejidos, su producción generalmente implica protocolos lentos e ineficientes, lo que sigue siendo una limitación importante de esta tecnología. Como una posible solución a este problema, los investigadores han pensado durante mucho tiempo"factores de bloqueo" que impiden la conversión del tejido normal en células madre pluripotentes. Sin embargo, los factores precisos que forman este obstáculo y su mecanismo de acción hasta ahora son poco conocidos.
Para buscar los factores faltantes, los científicos del Vienna Biocenter VBC y la Universidad de Harvard buscaron emplear métodos de detección genética recientemente desarrollados. A principios de 2014, formaron un equipo de investigación que combinaba experiencia única y reactivos experimentales: Ulrich Ellingy Josef Penninger en IMBA son expertos en exámenes genéticos de alto rendimiento y biología de células madre; Johannes Zuber del IMP ha liderado varios exámenes de cáncer exitosos utilizando bibliotecas genéticas que su equipo ha desarrollado en el VBC; y Konrad Hochedlinger de la Universidad de Harvard es un líder mundialen la reprogramación de células iPS y, junto con su postdoctorado Sihem Cheloufi, ha establecido reactivos y ensayos únicos para estudiar este proceso.
Las células no olvidan de dónde vienen
Como candidatos principales en la búsqueda de factores de bloqueo, el equipo decidió centrarse en los llamados reguladores de cromatina, genes que controlan el empaquetado y el marcado de ADN, que se sabe que subyace en la "memoria epigenética" de una célula."Las células tienen un cierto nivel de memoria", explica Johannes Zuber. "Por ejemplo, una célula de la piel sabe que es una célula de la piel, incluso después de que se hayan introducido los factores de Yamanaka. Queríamos averiguar qué factores de cromatina estabilizan esta memoria y qué mecanismoevita que se formen células iPS ". Para responder a esta pregunta, el equipo estableció una biblioteca genética dirigida a 615 reguladores de cromatina conocidos y diseñó un enfoque de detección sofisticado que permitió evaluar cada uno de estos factores.
Los resultados de esta pantalla fueron sorprendentes: entre 615 genes, cuatro factores se destacaron claramente como éxitos principales. De ellos, solo uno había sido descrito previamente como un obstáculo candidato. Los nuevos éxitos incluyen CHAF1A y CHAF1B, formando el CAF-1-complejo factor de ensamblaje de cromatina 1 y UBE2I enzima conjugadora de ubiquitina E2I. Cuando los investigadores probaron a fondo estos genes, los efectos fueron sorprendentes: si bien la inhibición de los genes de bloqueo descritos anteriormente aumenta la reprogramación de iPSC de tres a cuatro veces, la pérdida de CAF-1 o UBE2I hicieron este proceso de 50 a 200 veces más eficiente. Además, en ausencia de CAF-1, la reprogramación resultó ser mucho más rápida: aunque el proceso normalmente toma alrededor de nueve días, los investigadores en Viena pudieron detectar el primercélulas iPS ya después de cuatro días.
Un avance tan esperado
"El complejo CAF-1 asegura que durante la replicación del ADN y la división celular las células hijas mantengan su memoria epigenética, que está codificada en las histonas que envuelven el ADN", explica Ulrich Elling. "Cuando bloqueamos CAF-1, hijalas células no pueden envolver su ADN de la misma manera, pierden esta información y se convierten en hojas de papel en blanco. En este estado, responden de manera más sensible a las señales del exterior, lo que significa que podemos manipularlas mucho más fácilmente ".
Al encontrar CAF-1, los investigadores identificaron un complejo que permite borrar y reescribir la memoria celular, que es un avance muy esperado para la investigación con células madre. En su estudio, el equipo demostró cómo la supresión del CAF-1-El complejo convierte la producción lenta e ineficiente de células iPS en un método directo. Pero la importancia de este descubrimiento probablemente va más allá de esta importante aplicación. Los autores especulan que CAF-1 puede proporcionar una clave general para facilitar la "reprogramación" de las célulasen escenarios como el daño tisular y la enfermedad. Como dice Josef Penninger: "El mejor de los casos es que con esta idea, tenemos una llave universal en nuestras manos que nos permitirá modelar las células a voluntad".
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación de Patología Molecular . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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