Debido a que miles de millones de neuronas están empaquetadas en nuestro cerebro, los circuitos neuronales que son responsables de controlar nuestros comportamientos están, por necesidad, altamente entremezclados. Esta red enmarañada hace que sea complicado para los científicos determinar exactamente qué circuitos hacen qué. Ahora, usando dos técnicas de laboratoriopioneros en parte en Caltech, los investigadores de Caltech han trazado las rutas de un conjunto de neuronas responsables de los tipos de deficiencias motoras, como la dificultad para caminar, que se encuentran en pacientes con enfermedad de Parkinson.
El trabajo, del laboratorio de Viviana Gradinaru BS '05, profesora asistente de biología e ingeniería biológica, se publicó el 20 de abril en la revista neurona .
En pacientes con enfermedad de Parkinson, los trastornos de la marcha y la dificultad para mantener el equilibrio a menudo son causados por la degeneración de un tipo específico de neurona, llamada neuronas colinérgicas, en una región del tronco encefálico llamada núcleo pedunculopontino PPN.La misma población de neuronas en la PPN también está relacionada con comportamientos y trastornos basados en recompensas, como la adicción.
Anteriormente, los investigadores no habían podido desenredar el circuito neural que se origina en el PPN para comprender cómo se modulan tanto las adicciones como las deficiencias motoras de Parkinson dentro de la misma población de células. Además, esta incertidumbre creó una barrera para tratar esos síntomas motores.todo, la estimulación cerebral profunda, en la que se inserta un dispositivo en el cerebro para administrar pulsos eléctricos a una región específica, se puede utilizar para corregir las dificultades para caminar y equilibrar en estos pacientes, pero sin saber exactamente qué parte de la PPN se debe dirigir, el procedimiento puede conducir a resultados mixtos.
"Los circuitos responsables de controlar nuestros comportamientos no están bien alineados, donde este lado realiza la locomoción y este lado recompensa", dice Gradinaru, y esta disposición desordenada surge de la forma en que las neuronas están estructuradas. Al igual que un árbol se extiende hacia elCon raíces largas, las neuronas están formadas por un cuerpo celular y un axón largo en forma de cuerda que puede divergir y proyectarse en otras partes del cerebro. Debido a esta forma, los investigadores se dieron cuenta de que podían seguir las "raíces" de la neurona hastaun área del cerebro menos concurrida que la PPN. Esto les permitiría observar más fácilmente los dos comportamientos muy diferentes y cómo se implementan.
Cheng Xiao, científico investigador senior de Caltech y primer autor del estudio, comenzó mapeando las proyecciones de las neuronas colinérgicas en el PPN de una rata usando una técnica desarrollada por el laboratorio Gradinaru llamada Técnica de CLARIDAD pasiva, o PACT. EnEn esta técnica, se aplica una solución de productos químicos al cerebro; los productos químicos disuelven los lípidos en el tejido y hacen que esa región del cerebro sea ópticamente transparente, en otras palabras, transparente y capaz de tomar marcadores fluorescentes que puedenetiquetar diferentes tipos de neuronas. Los investigadores podrían seguir el camino de las neuronas PPN de interés, marcadas por una proteína fluorescente, simplemente mirando a través del resto del cerebro.
Usando este método, Gradinaru y Xiao pudieron rastrear los axones de las neuronas PPN a medida que se extendían a dos regiones del mesencéfalo: la sustancia negra ventral, un área histórica para la enfermedad de Parkinson que anteriormente se había asociado con la locomoción; yárea tegmental ventral, una región del cerebro que anteriormente se había asociado con la recompensa.
A continuación, los investigadores utilizaron una técnica de grabación eléctrica para realizar un seguimiento de las señales enviadas por las neuronas PPN, confirmando que estas neuronas, de hecho, se comunican con sus estructuras aguas abajo asociadas en el cerebro medio. Luego, los científicos pasaron a determinarcómo esta población específica de neuronas afecta el comportamiento. Para ello, utilizaron una técnica que Gradinaru ayudó a desarrollar llamada optogenética, que permite a los investigadores manipular las actividades neuronales, en este caso, ya sea excitando o inhibiendo las proyecciones neuronales PPN en el mesencéfalo.-utilizando diferentes colores de luz.
Utilizando el enfoque optogenético en ratas, los investigadores descubrieron que excitar las proyecciones neuronales en la sustancia negra ventral estimularía al animal a caminar alrededor de su entorno; por el contrario, podrían detener el movimiento del animal al inhibir estas mismas proyecciones. Además, ellosdescubrieron que podían estimular el comportamiento de búsqueda de recompensas excitando las proyecciones neuronales en el área tegmental ventral, pero podrían causar un comportamiento aversivo al inhibir estas proyecciones.
"Nuestros resultados muestran que las neuronas colinérgicas de la PPN de hecho tienen un papel en el control de ambos comportamientos", dice Gradinaru. "Aunque las neuronas están muy densamente empaquetadas y entremezcladas, estas vías están, en cierta medida, dedicadas a comportamientos muy especializados"Determina qué vías están asociadas con qué comportamientos también podrían mejorar los tratamientos futuros", agrega.
"En el pasado, ha sido difícil dirigir el tratamiento a la PPN porque las neuronas específicas asociadas con diferentes comportamientos están entremezcladas en la fuente, la PPN. Nuestros resultados muestran que podría enfocarse en las proyecciones axonales en la sustancia negra para los trastornos del movimientoy las proyecciones en el área tegmental ventral para los trastornos de recompensa, como lo es la adicción ", dice Gradinaru. Además, señala, estas proyecciones en el mesencéfalo son mucho más fáciles de acceder quirúrgicamente que su fuente en el PPN.
Aunque esta nueva información podría informar los tratamientos clínicos para la enfermedad de Parkinson, la PPN es solo una región del cerebro y hay muchos ejemplos más importantes de conectividad que deben explorarse, dice Gradinaru. "Estos resultados resaltan la necesidad de cerebro-amplios mapas funcionales y anatómicos de estas proyecciones neuronales de largo alcance; hemos demostrado que la limpieza de tejidos y la optogenética son tecnologías habilitadoras en la creación de estos mapas ".
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Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de California . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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