Un bioquímico clave permite a las bacterias reparar daños fatales en su ADN, incluido el causado por los antibióticos. Ese es el hallazgo de un estudio dirigido por investigadores del NYU Langone Medical Center y publicado el 20 de mayo en la revista ciencia .
Ajustar la acción de una molécula llamada ppGpp con tratamientos futuros puede deshabilitar la reparación del ADN en los microbios para hacerlos mucho más vulnerables a los antibióticos existentes, dicen los autores del estudio. Las bacterias expuestas repetidamente a los mismos medicamentos se vuelven resistentes al tratamiento, según elCentros para el Control y la Prevención de Enfermedades, con infecciones relacionadas relacionadas con 23,000 muertes y 2 millones de enfermedades cada año en los Estados Unidos.
"La mayoría de los antibióticos tienen su efecto, directa o indirectamente, al causar daño al ADN bacteriano, por lo que encontrar formas de paralizar la reparación del ADN representaría un avance significativo en el tratamiento de infecciones resistentes", dice el autor principal del estudio Evgeny Nudler, PhD, elJulie Wilson Anderson Profesora de Bioquímica, Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular, NYU Langone.
"Si bien reducir la reparación del ADN en las bacterias podría ayudar a superar la resistencia a los antibióticos, también estamos entusiasmados con la perspectiva de impulsar la reparación del ADN en las células humanas", dice Nudler, también investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "El daño al ADN se acumulacon la edad y crea riesgo de enfermedades degenerativas desde el Alzheimer hasta el cáncer ".
Los resultados del estudio giran en torno a la delicadeza de las moléculas de ADN, las letras que componen el código genético. Los expertos estiman que el ADN se daña miles de veces por hora en cada célula bacteriana, y quizás un millón de veces al día en una célula humana con mayor tamaño., cadenas de ADN más complicadas. La luz solar y las toxinas causan gran parte del daño, pero el mayor culpable pueden ser los subproductos altamente reactivos creados cuando las células usan oxígeno para convertir el azúcar en energía.
Dado que el ADN dañado puede resultar en errores letales en la construcción de proteínas que comprenden estructuras y mensajes vitales, las células evolucionaron temprano para tener mecanismos de reparación de ADN superpuestos en una fracción de segundo.
Tanto en los seres humanos como en las bacterias, un complejo de proteínas clave llamado ARN polimerasa se adhiere a la cadena de ADN y la recorre, leyendo el código de las "letras" de ADN mientras traduce las instrucciones genéticas en moléculas de ARN intermediarias en el camino hacia la construcción de proteínas. Estudiosen los últimos años han revelado que la ARN polimerasa en bacterias también inspecciona la cadena de ADN en busca de daños a medida que se lee.
En 1997, Nudler y sus colegas publicaron un artículo en celda que encontró la ARN polimerasa bacteriana, que se mueve hacia abajo en la cadena de ADN en una dirección durante la lectura normal, en cambio se detiene y se desliza hacia atrás en algunos casos, un proceso que Nudler llama retroceso. Si la ARN polimerasa encuentra una lesión en el ADN, la teoría decía:el retroceso podría dejar espacio para que las enzimas de reparación ingresen, corten la sección dañada y reconstruyan una cadena normal en un proceso llamado reparación de ADN por escisión de nucleótidos NER.
De hecho, en 2014, el equipo de Nudler publicó un trabajo en Naturaleza que encontró que la enzima NER UvrD hace que la ARN polimerasa retroceda en las especies bacterianas E. coli . El artículo recientemente publicado identifica ppGpp guanosina-3 ', 5' - bis pirofosfato, un compuesto relacionado en estructura con el bloque de construcción de guanina del ADN, como el controlador central del retroceso impulsado por UvrD en la vía NER.
Los niveles de ppGpp aumentan rápidamente a medida que la ARN polimerasa bacteriana se daña y retrocede, luego caen tan pronto como la cadena se repara para devolver la ARN polimerasa a la transcripción normal. Los autores del estudio concluyen que ppGpp es el sensor que permite que la ARN polimerasa retroceda yentre la transcripción y la reparación del ADN, acoplando los dos procesos en las bacterias.
Las bacterias deben ser capaces de reparar el ADN y preservar su integridad genómica para sobrevivir, por lo que apuntar a esta capacidad es una estrategia sólida para el desarrollo de fármacos, dice Nudler. Al buscar traducir este trabajo en nuevos tratamientos que derroten la resistencia a los antibióticos, dice, el camponecesita determinar si la ARN polimerasa se comunica directamente con las enzimas que producen ppGpp y, si lo hacen, diseñar inhibidores específicos contra ellas.
Los investigadores también esperan confirmar pronto que el retroceso de la ARN polimerasa permite formas relacionadas de reparación del ADN en las células humanas como se teorizó, un paso importante para impulsar la reparación del ADN humano en el futuro.
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Materiales proporcionado por NYU Langone Medical Center / Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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