Más de 100 millones de personas en todo el mundo toman inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ISRS, como Prozac y Zoloft, para tratar la depresión, la ansiedad y las afecciones relacionadas, pero estos medicamentos tienen un efecto secundario común y misterioso: pueden empeorar la ansiedad al principiopocas semanas de uso, lo que lleva a muchos pacientes a suspender el tratamiento. Los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte UNC han trazado un circuito de ansiedad impulsado por la serotonina que puede explicar este efecto secundario y conducir a tratamientos para eliminarlo.
"La esperanza es que podamos identificar un medicamento que inhiba este circuito y que las personas puedan tomar solo las primeras semanas de uso de ISRS para superar esa joroba", dijo el investigador principal Thomas L. Kash, PhD, el distinguido profesor John Andrews de Estudios sobre el Alcohol en el departamento de farmacología de la Facultad de Medicina de la UNC. "En términos más generales, este hallazgo nos da una comprensión más profunda de las redes cerebrales que impulsan el comportamiento de ansiedad y miedo en los mamíferos".
El nuevo estudio, publicado en Naturaleza , contrarresta la visión popular de la serotonina como un neurotransmisor que promueve solo los buenos sentimientos. Se cree que los ISRS, que son tomados por aproximadamente una de cada 10 personas en los Estados Unidos y aproximadamente una de cada cuatro mujeres de entre 40 y 50 años, mejoran el estado de ánimoal aumentar la actividad de la serotonina en el cerebro. Hay circuitos cerebrales a través de los cuales la serotonina parece mejorar el estado de ánimo, y algunos estudios han relacionado la depresión con niveles anormalmente bajos de serotonina. Pero la promoción de la ansiedad de corta duración en muchos pacientes con ISRS, inclusoEl pensamiento suicida, particularmente en las personas más jóvenes, ha insinuado durante mucho tiempo que la serotonina puede tener efectos negativos en el estado de ánimo, dependiendo del circuito cerebral preciso donde actúa.
en el Naturaleza estudio, para el cual los coautores fueron la investigadora postdoctoral de la UNC, Catherine A. Marcinkiewcz, PhD, y el estudiante graduado de la UNC Christopher M. Mazzone, los investigadores utilizaron una variedad de métodos sofisticados, que incluyen herramientas optogenéticas y quimiogenéticas avanzadas, para rastrear una serotonina.vía activada en el cerebro de los ratones, una vía que impulsa el comportamiento ansioso.
El equipo demostró por primera vez que un choque leve en las patas de los ratones, un método estándar para evocar comportamientos de miedo y ansiedad, activa las neuronas productoras de serotonina en el núcleo del rafe dorsal DRN, una región del tronco encefálico conocida por estar involucrada enestado de ánimo y depresión. Estas neuronas de serotonina DRN se proyectan en una región del cerebro que se llama núcleo de la cama de la estría terminal BNST y se ha demostrado en estudios anteriores que tienen un papel en los efectos negativos del estado de ánimo de la serotonina en los roedores. Incrementando artificialmente la actividad delas neuronas DRN a BNST mejoraron los comportamientos similares a la ansiedad en los ratones.
Los científicos de UNC descubrieron que la producción de serotonina de las neuronas DRN activa sus neuronas objetivo en el BNST a través de un subconjunto específico de receptores de serotonina, conocidos como receptores 2C. Estas neuronas BNST activadas por la serotonina reducen la actividad de otra familia de neuronas BNST, que, a su vez, se proyectan en el área tegmental ventral VTA y el hipotálamo lateral LH, nodos clave en las redes de recompensa, motivación y alerta del cerebro.
Se ha informado que las rutas desde BNST a VTA y LH en estudios previos mejoran el estado de ánimo y alivian la ansiedad. Los investigadores confirmaron que conducir artificialmente la actividad de estas vías tiene el efecto de reducir el miedo y los comportamientos de ansiedad inducidos por el choque del pie en los ratonesPor el contrario, el silenciamiento de estas vías por las neuronas BNST activadas por la serotonina efectivamente permite que el nivel de ansiedad aumente.
Al examinar el impacto de los ISRS, los científicos expusieron las neuronas BNST del receptor 2C a la fluoxetina Prozac, que al igual que otros ISRS da un impulso a los niveles de serotonina donde sea que esté funcionando el neurotransmisor. Esto resultó en un aumento de las neuronas del receptor 2C 'efecto inhibitorio sobre las neuronas vecinas que proyectan VTA y LH, empeorando el comportamiento de miedo y ansiedad en ratones.
¿Cómo se puede bloquear este efecto? Kash y su equipo observaron que las neuronas BNST mediadoras de ansiedad expresaron el factor de liberación de corticotropina CRF de la molécula señalizadora de estrés. Cuando agregaron un compuesto para bloquear la actividad de CRF, fueron testigos de comportamientos temerosos:- que se había desencadenado por la fluoxetina - se redujeron considerablemente
Uno de los próximos pasos es confirmar que este circuito de ansiedad DRN a BNST sensible a la serotonina también existe en humanos. "Es lógico que así sea", dijo Kash, "ya que sabemos que los ISRS pueden inducir ansiedad en las personas,y las vías en estas regiones del cerebro tienden a ser muy similares en ratones y humanos "
Otro siguiente paso será probar medicamentos, idealmente aprobados por la FDA para diversas afecciones, por su capacidad para alterar este circuito de ansiedad y, por lo tanto, bloquear el efecto inductor de ansiedad de los ISRS. En principio, un bloqueador de CRF podría funcionar.años, las compañías farmacéuticas han estado tratando de desarrollar bloqueadores de CRF para tratar la depresión, la ansiedad y la adicción. En la práctica, dijo Kash, los bloqueadores de CRF aún no han tenido éxito en los ensayos clínicos, por lo que uno aprobado por la FDA probablemente aún esté a años de distancia al menos.
"Otros investigadores están trabajando para desarrollar mejores compuestos inhibidores de CRF, así que esa es una dirección potencial a tomar, pero hay otros", dijo Kash. "Ahora estamos viendo las diversas proteínas expresadas por estas neuronas BNST, y nosotros"Esperamos identificar un receptor que ya sea el objetivo de los medicamentos establecidos. Uno de ellos podría ser útil para las personas a medida que comienzan a tomar ISRS".
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Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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