El complejo de esclerosis tuberosa TSC, un trastorno genético que causa autismo en aproximadamente la mitad de los afectados, podría provenir de un defecto en un sistema básico que las células utilizan para reciclar sus mitocondrias, informan científicos del Boston Children's Hospital. Los científicos creen sus hallazgos, publicado en línea el 18 de octubre por Informes de celda , abre nuevas posibilidades de tratamiento no solo para el CET, sino posiblemente para otras formas de autismo y algunos trastornos neurológicos.
Las mitocondrias, los orgánulos responsables de la producción de energía celular y el metabolismo, se reciclan constantemente. A través de un proceso conocido como autofagia "auto-comer", las células literalmente digieren sus mitocondrias dañadas o envejecidas, despejando el camino para reemplazos saludables. Investigaciónsobre cómo funciona la autofagia ganó un Premio Nobel a principios de este mes.
El nuevo estudio, dirigido por Mustafa Sahin, MD, PhD, y los co-primeros autores Darius Ebrahimi-Fakhari, MD, PhD, residente del Boston Children's Hospital y estudiante de medicina Afshin Saffari, en Boston Children's FM Kirby Neurobiology Center,muestra que la autofagia es defectuosa en el CET. Los científicos también demostraron que dos clases de fármacos existentes contrarrestan el defecto: el fármaco para la epilepsia carbamazepina y los fármacos conocidos como inhibidores de mTOR. Cuando se tratan, las neuronas disfuncionales pueden eliminar las mitocondrias dañadas y reponer las mitocondrias sanas., restableciendo una rotación normal.
"Nuestros hallazgos apuntan a posibles tratamientos para mejorar la mitofagia para algunas enfermedades neurodegenerativas y del desarrollo neurológico", dice Sahin, quien también es director del Centro de Neurociencia Traslacional del Boston Children's y autor principal del artículo.
Fuera lo viejo, adentro lo nuevo
Los defectos en la mitofagia, o autofagia de las mitocondrias, ya han sido implicados en una serie de trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Las mitocondrias también se han estudiado en el autismo durante años, pero los hallazgos han sido en gran parte anecdóticos y no concluyentes, enen parte porque la población autista es diversa y difícil de definir.
"Decidimos utilizar la esclerosis tuberosa, un trastorno definido genéticamente que tiene una alta incidencia de autismo, como modelo para comprender el papel de la dinámica mitocondrial", dice Sahin.
Sahin, Ebrahimi-Fakhari y sus colegas estudiaron tanto las neuronas de rata como las neuronas derivadas de pacientes creadas a partir de células madre pluripotentes inducidas afectadas por el CET y utilizaron imágenes de células vivas para examinar la distribución y la dinámica de las mitocondrias. Encontraron que las neuronas del CETen su conjunto, tenía más mitocondrias y, en particular, mitocondrias más fragmentadas y disfuncionales.
los axones reciben el golpe
Luego examinaron los axones de las neuronas, las proyecciones que envían mensajes a otras células. Las mitocondrias juegan un papel crítico en los axones y se encuentran en grandes cantidades en los sitios presinápticos, las puntas de los axones que forman sinapsis o uniones con otras neuronas.y liberan neurotransmisores. Pero los axones de las neuronas de rata y las neuronas de los pacientes con CET se habían agotado de mitocondrias.
"Creemos que esto podría tener implicaciones en la forma en que las neuronas se comunican entre sí", dice Ebrahimi-Fakhari. "Las sinapsis que pierden el apoyo de las mitocondrias pueden estar liberando neurotransmisores demasiado o muy poco".
Profundizando más, descubrieron que mientras la mitofagia aumentaba en el cuerpo de la célula, se reducía en los axones. Aunque las proteínas involucradas en los primeros pasos de la mitofagia aumentaban en los axones, autofagosomas y lisosomas, los orgánulos que hacen eldigestión: no aparecía alrededor de las mitocondrias dañadas. En cambio, las mitocondrias estaban siendo transportadas fuera de los axones, de regreso al cuerpo de la célula, sin ser reemplazadas.
¿oportunidad terapéutica?
Los investigadores pudieron restaurar la mitofagia normal y reponer las mitocondrias en funcionamiento, tanto en neuronas en un plato como en ratones vivos, de varias maneras :
Más notablemente, las mitocondrias se reponen en los sitios presinápticos, donde su presencia es más crítica.
Los hallazgos arrojan luz intrigante sobre lo que ya se sabe sobre el CET y el autismo. La creciente evidencia, incluso de estudios previos en el laboratorio de Sahin, muestra que el autismo, la discapacidad intelectual y las convulsiones en muchos pacientes con CET pueden resultar, al menos en parte,de disfunción sináptica. El autismo en sí se ve cada vez más como un trastorno de las sinapsis, y este estudio sugiere una posible forma en que las sinapsis pueden fallar.
"Nuestro trabajo define la homeostasis mitocondrial como un objetivo terapéutico para el TSC y también puede tener implicaciones para otras enfermedades neurológicas que involucran disfunción mitocondrial", dice Ebrahimi-Fakhari.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Boston . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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