Las niñas con un trastorno genético poco común causado por mutaciones en un gen conocido como Nf1 tienen muchas más probabilidades de perder la visión que los niños con mutaciones en el mismo gen. Y ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis creen quesaber por qué: las hormonas sexuales femeninas activan las células inmunitarias que dañan los nervios necesarios para la visión.
El estudio se realizó en ratones para imitar un tumor cerebral común que surge en una condición genética llamada neurofibromatosis tipo 1 NF1. Los hallazgos, disponibles en línea en Revista de medicina experimental , sugiere que bloquear las hormonas sexuales femeninas o suprimir la activación de células inmunitarias específicas en el cerebro podría salvar la vista de los niños con tumores cerebrales asociados a NF1.
"El mensaje para llevar a casa es que el sexo de un niño es importante cuando se trata de esta enfermedad", dijo David H. Gutmann, MD, PhD, profesor de neurología de la familia David O. Schnuck y autor principal del estudio.Hemos identificado lo que conduce a esta diferencia en la pérdida de la visión y eso sugiere nuevas terapias potenciales para tratar este grave problema médico en los niños. Comprender por qué los niños y las niñas con mutaciones en el mismo gen tienen resultados diferentes presenta oportunidades sin precedentes para solucionar el problema ".
La NF1 hace que niños y adultos desarrollen tumores cerebrales y nerviosos. Estos tumores suelen ser benignos, lo que significa que no se diseminan a otras partes del cuerpo y provocan la muerte, pero aún pueden tener consecuencias graves.
Casi el 20 por ciento de los niños con NF1 desarrollan tumores cerebrales que involucran la vía óptica y afectan los nervios que transportan señales relacionadas con la visión desde el ojo al cerebro. En algunos niños, estos tumores causan pérdida de la visión; sin embargo, actualmente no esEs posible predecir quién experimentará un deterioro de la visión y quién no.
Hace dos años, Gutmann y sus colegas fueron los primeros en informar que las niñas con NF1 tenían cinco veces más probabilidades de perder la vista que los niños, aunque no había diferencias claras en el tamaño de los tumores entre niños y niñas.
Para descubrir por qué las niñas tienen más probabilidades de experimentar una disminución de la visión debido a sus tumores, Gutmann, el investigador postdoctoral Joseph A. Toonen, PhD, y sus colegas estudiaron ratones con mutaciones del gen Nf1 diseñadas específicamente para desarrollar tumores en la vía óptica. Tanto hombres como mujereslos ratones desarrollaron tumores que eran idénticos en tamaño y tasas de crecimiento; sin embargo, solo las hembras exhibieron daño nervioso significativo y pérdida de visión.
Los investigadores encontraron que los tumores contienen un tipo de célula inmunitaria llamada microglia. Sorprendentemente, los ratones hembras tenían tres veces más microglia dentro de estos tumores que los ratones machos. Cuando se activan, la microglía libera una variedad de compuestos tóxicos que pueden causar daños colaterales encélulas nerviosas. Cuando se activan, liberan esos compuestos y, a veces, causan daños colaterales en las células cercanas. Los investigadores encontraron que la microglía dentro de los tumores ópticos de ratones hembra se activó y las neuronas cercanas a los tumores resultaron dañadas.
Para probar si las hormonas sexuales podrían explicar estas diferencias, los investigadores extrajeron los ovarios de las hembras y los testículos de los machos. La cantidad de células dañadas y moribundas en la retina, una capa de tejido nervioso sensible a la luz en elojo - no cambió en los machos castrados. Pero en las hembras sin ovarios, murieron menos células en la retina y la cantidad de microglia activada dentro de los tumores también disminuyó. Estos hallazgos sugieren que las hormonas sexuales femeninas pueden causar activación microglial y posteriordaño neuronal.
Cuando los investigadores utilizaron un fármaco para bloquear la acción de la hormona sexual femenina en ratones hembras portadores de la mutación Nf1, vieron una disminución en la cantidad de microglia activada y una disminución en el daño retiniano y la muerte de las células nerviosas. Además, los investigadores identificaronlas toxinas específicas que dañan los nervios producidas por estas microglias activadas. Las terapias futuras para atenuar la pérdida de la visión en niños con tumores ópticos NF1 podrían apuntar a estos compuestos.
Gutmann enfatizó que los niños con NF1 también experimentan pérdida de visión, pero no con tanta frecuencia como las niñas, y que los ratones macho NF1 albergan microglia activada dentro de sus tumores. Él cree que el proceso de activación microglial y el daño neuronal resultante es el mismo en los machosy mujeres, pero que la presencia de hormonas sexuales femeninas aumenta la activación microglial, lo que lleva a un mayor daño del nervio óptico y pérdida de la visión.
"Esta diferencia de sexo ha resultado ser fundamental para que comencemos a desentrañar las causas de la pérdida de visión en los tumores ópticos NF1", dijo Gutmann. "No habríamos identificado las señales moleculares clave que promueven la muerte neuronal sin estasdiferencias de sexo. Además, estos hallazgos tienen implicaciones más allá de los tumores cerebrales y nos han llevado a explorar las diferencias de sexo en otros problemas neurológicos de NF1, como el autismo, el sueño y el déficit de atención ".
Desde que su equipo descubrió la influencia del sexo en la pérdida de la visión, Gutmann ha comenzado a realizar cambios en su práctica clínica.
"Hemos estado buscando formas de identificar a los niños con mayor riesgo de pérdida de la visión y ahora creemos que un factor importante es ser niña", dijo Gutmann. "No he relajado mi preocupación por los niños, pero esciertamente aumentó mi preocupación por las chicas ".
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Washington . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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