La lucha contra el cáncer requiere los esfuerzos concertados de las moléculas inmunes en todo el cuerpo, en lugar de solo en el tumor en sí, según un nuevo estudio de ratones de laboratorio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.
El hallazgo ayuda a resolver una disputa en curso entre los médicos sobre si las respuestas sistémicas o de todo el cuerpo son tan importantes como una respuesta sólida por parte de las células inmunes en el tumor en sí. El estudio puede ayudar a los médicos a comprender por qué algunas personas con cáncer responden favorablementea la inmunoterapia contra el cáncer, mientras que otros experimentan poco o ningún beneficio. También sugiere formas en que la efectividad de las terapias en curso podría controlarse rápida y fácilmente.
"La inmunoterapia puede ser notablemente efectiva contra el cáncer, pero no sabemos por qué algunos pacientes responden y otros no", dijo Edgar Engleman, MD, profesor de patología y medicina. "No entendemos los parámetros quedeterminar la eficacia. En este estudio, analizamos millones de células vivas simultáneamente para 40 parámetros de múltiples tejidos en todo el cuerpo para mostrar que necesita una respuesta inmune en todo el sistema para atacar y erradicar un tumor de manera efectiva ".
Engleman es el autor principal del estudio, que se publicará en línea el 19 de enero en Cell. Los autores principales son Matthew Spitzer, PhD, un ex estudiante graduado de Stanford que ahora es un estudiante postdoctoral en la Universidad de California-San Francisco; el ex erudito postdoctoral de Stanford Yaron Carmi, PhD, quien ahora es profesor asistente en la Universidad de Tel Aviv; y el erudito postdoctoral de Stanford Nathan Reticker-Flynn, PhD.
enfoque doble
Los investigadores compararon las respuestas inmunitarias de un grupo especial de ratones de laboratorio diseñados para desarrollar espontáneamente cánceres de seno triples negativos. Estos cánceres son resistentes a un tipo de inmunoterapia conocida como bloqueo del punto de control. Recientemente, Sin embargo, Engleman y sus colegas demostraron quepodría estimular una respuesta inmune exitosa y erradicar los tumores en los animales con un enfoque doble que incorporaba tanto un anticuerpo de unión al tumor como moléculas que activaban un tipo de célula inmunitaria llamada célula dendrítica.
"Este hallazgo nos permitió comparar directamente las respuestas a dos inmunoterapias", dijo Engleman. "¿Qué sucede en una respuesta efectiva que no está sucediendo en la respuesta ineficaz? Lo que encontramos fue bastante revelador y gratificante"
Spitzer, Carmi y sus colegas colaboraron con el coautor Garry Nolan, PhD, profesor de microbiología e inmunología en Stanford, quien ha desarrollado una forma de utilizar una técnica conocida como citometría de masas para monitorear los atributos físicos de las células individuales en muestras demillones o miles de millones. Esto permite a los investigadores reconstruir una imagen dinámica de cómo múltiples poblaciones de células responden en tiempo real a condiciones cambiantes como enfermedades o terapias con medicamentos.
Spitzer y sus colegas utilizaron la tecnología para controlar el aumento y la caída de varias poblaciones de células inmunes dentro del tumor, así como en otros tejidos, incluidos los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea y la sangre periférica, en todo el cuerpo de inmediatodespués de la inmunoterapia y durante todo el rechazo tumoral.
Los investigadores encontraron que en los animales tratados con el enfoque efectivo de dos puntas, la prevalencia de células inmunes, incluidos los macrófagos, las células dendríticas y las células T en el tumor en sí aumentó dramáticamente dentro de los tres días de tratamiento, durante un períodoconocido como "cebado". Estas células también se dividieron más rápidamente. En contraste, los tumores de los animales que recibieron la terapia ineficaz, el bloqueo del punto de control, no mostraron tal aumento en la prevalencia o proliferación.
aumento de las células T reguladoras
Es importante destacar que los investigadores también observaron un aumento en una clase de células T llamadas células T reguladoras en los animales efectivamente tratados durante el cebado. La presencia de estas células durante el rechazo del tumor fue sorprendente porque en el pasado se han correlacionado con un pronóstico negativopara muchos tumores
"Nuestra observación de un aumento en la prevalencia de estas células en tumores tratados con éxito va en contra de la sabiduría convencional y señala la naturaleza compleja de las respuestas inmunes que conducen a una inmunoterapia exitosa", dijo Engleman.
El rechazo tumoral en los animales efectivamente tratados comenzó el día ocho. Sin embargo, en contraste con la fase de cebado, los investigadores no observaron diferencias en la tasa de proliferación de células inmunes en tumores entre los dos grupos de animales durante este tiempo. De hecho,La proliferación de células inmunes en el tumor cesó por completo en la fase de rechazo. Este hallazgo sugiere que, aunque la respuesta inmune inicial se produjo principalmente en el tumor, las respuestas inmunes en otras partes del cuerpo probablemente sean responsables de mantener el ataque inmune.
Spitzer y sus colegas observaron aumentos en el número y la actividad de las células inmunes en los ganglios linfáticos cercanos al tumor durante las fases de cebado y rechazo en los animales efectivamente tratados. Sorprendentemente, se observaron los mismos tipos de aumentos de células inmunes durante el cebado yfases de rechazo en el bazo, así como en los ganglios linfáticos que se encuentran a una gran distancia del tumor. Además, los investigadores pudieron documentar cambios similares específicos de cada etapa en la actividad y la prevalencia de las células inmunes en la sangre periférica.
En particular, se observó un aumento notable en un tipo de memoria de células T CD4 en la sangre, así como en los órganos linfoides periféricos, durante la fase de rechazo en ratones que recibieron terapia efectiva. Este hallazgo es importante debido al aumento en estosLas células T CD4 pueden ser útiles como un indicador de la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer que reciben diferentes formas de inmunoterapia, lo que permite a los investigadores y médicos desarrollar una forma de monitorear con precisión la efectividad de las inmunoterapias en curso con un análisis de sangre simple y no invasivo.se apoyó cuando los investigadores analizaron las células inmunes en la sangre de pacientes con melanoma que habían recibido inmunoterapia. Los resultados mostraron que un subconjunto similar de células T CD4 se asoció con una respuesta positiva.
"La idea sería utilizar el aumento de estas células T CD4 como un biomarcador para adaptar el tratamiento a cada individuo", dijo Engleman. "Los médicos podrían aprender rápidamente si una terapia está funcionando o si debe abandonarse a favor deun nuevo enfoque."
Más allá de identificar un posible biomarcador de terapia efectiva, los investigadores mostraron que cuando las células T CD4 en ratones tratados con éxito fueron inyectadas en los tumores de animales no tratados, las células detuvieron el crecimiento de los tumores.
Validación de la importancia de la respuesta sistémica
La importancia de la respuesta inmune sistémica se validó cuando los investigadores dieron a los ratones un compuesto que inhibía la capacidad de las células inmunes para migrar desde los órganos linfoides secundarios, como los ganglios linfáticos y el bazo, al sitio del tumor. Esta intervención permitió un mantenimiento sostenidocrecimiento tumoral incluso frente a un tratamiento previamente efectivo.
"En el pasado, los investigadores se centraron en comprender en muy poco detalle lo que está sucediendo a nivel molecular en las células inmunes dentro del tumor", dijo Engleman. "Pero tomamos un enfoque que nos permitió alejarnos y observar el sistema inmunesistema en su conjunto. Esto nos permitió revelar cómo las células inmunes trabajan juntas en todo el cuerpo para rechazar un tumor, y el enfoque promete ser ampliamente útil en muchas situaciones clínicas ".
Además de guiar la terapia contra el cáncer, los investigadores también creen que la técnica podría ser útil para rastrear los cambios que ocurren durante un brote de enfermedad autoinmune, o para aprender más sobre cómo el cuerpo reúne sus fuerzas para combatir una infección.
El trabajo es un ejemplo del enfoque de Stanford Medicine en la salud de precisión, cuyo objetivo es anticipar y prevenir la enfermedad en los sanos y diagnosticar y tratar con precisión la enfermedad en los enfermos.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Stanford . Original escrito por Krista Conger. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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