Si bien la atrofia muscular espinal AME en su forma más grave sigue siendo incurable y mortal en la primera infancia, los investigadores mantienen un contraataque multifacético para los pacientes y sus familias. El primer tratamiento para la enfermedad obtuvo la aprobación del mercado estadounidense en diciembre. Ahora es un nuevoEl descubrimiento dirigido por científicos de la Universidad de Brown profundiza la comprensión básica de cómo la mutación genética que causa la AME parece minar la comunicación entre las neuronas motoras y los músculos que controlan.
"Estamos progresando", dijo Anne Hart, profesora de neurociencia en Brown y autora principal del nuevo estudio en la revista eLife .
Aproximadamente uno de cada 8,000 niños nace con algún tipo de AME en el que las mutaciones en ambas copias del gen que codifica la proteína de la neurona motora de supervivencia SMN paralizan su producción. El resultado final, que el nuevo estudio ayuda a explicar,es la disfunción de las neuronas motoras que controlan los músculos junto con la atrofia muscular y la debilidad. En la forma más aguda, Tipo I, los niños mueren a los dos años, incluso funciona tan fundamental como la respiración se ve comprometida.todavía sufren debilidad muscular significativa.
Revelando y apuntando al "cómo"
Hart señaló que es una señal positiva de que las inyecciones de nusinersen, el fármaco recientemente aprobado, restauran la función motora y prolongan la supervivencia al mejorar la producción de SMN, dijo Hart, pero los investigadores pueden avanzar más y tal vez más duradera al comprender cómo la falta de SMNfinalmente socava la función muscular.
"Si podemos descubrir qué está mal, entonces quizás podamos tener terapias combinatorias, una que aumente los niveles de SMN y otra que ayude a las neuronas a sobrevivir al desafío de muy poca SMN", dijo Hart.
El año pasado, su laboratorio publicó evidencia de que una consecuencia mecanicista de la enfermedad es una interrupción del proceso por el cual las neuronas pueden reciclar y reutilizar las proteínas necesarias para el control neuronal del músculo.
Los experimentos descritos en el nuevo estudio identifican otro mecanismo. Dirigido por el estudiante graduado Patrick O'Hern, el equipo de Brown y la Universidad de Colonia en Alemania descubrieron una secuencia compleja de causa y efecto en los modelos de gusanos y ratones de C. elegansde SMA. La falta de SMN dificulta el funcionamiento de una proteína llamada Gemin3. Eso, a su vez, disminuye la actividad de un microARN particular, que resulta ser necesario para prevenir la sobreexpresión de un receptor de neurona motora llamado m2R.
El papel de esos receptores es detectar cuando la neurona ha liberado suficiente neurotransmisor acetilcolina para indicar que una célula muscular se mueva. Con demasiados receptores m2R debido a su sobreexpresión en la AME, dijo Hart, las neuronas motoras pueden ser demasiado sensibles asu producción de acetilcolina y, en consecuencia, interrumpe su liberación prematuramente, lo que puede estar socavando gravemente la efectividad de la señal de la neurona motora y, por lo tanto, la función muscular adecuada.
El vínculo entre la enfermedad y la regulación de la traducción de proteínas que proporciona el microARN fue la proteína Gemin3, dijo Hart. O'Hern había notado que en algunos estudios Gemin3 interactuaba con SMN y en otros estudios estaba envuelto en un complejo de proteínasque interactúan con microRNA.
"Reunió esas ideas y dijo que si la pérdida de SMN perturba a Gemin3 y eso tiene consecuencias para los microARN", dijo Hart.
O'Hern y el equipo no solo rastrearon todo este mecanismo, sino que también demostraron que podían abordarlo en varias etapas a lo largo del camino, restaurando el desarrollo saludable de neuronas y la función muscular en los gusanos. En pruebas de laboratorio en Colonia con motor de ratónAdemás, las neuronas descubrieron que cuando agregaban la metoctramina bloqueadora de m2R, podían restaurar puntos de referencia cruciales de la función y la salud de las neuronas motoras.
Los receptores m2R, por lo tanto, son un nuevo objetivo potencial para el tratamiento de la enfermedad, dijo Hart. Pero solo más trabajo determinará si eso es cierto para algo más que solo en gusanos y tejido de ratones.
"Si disminuye la actividad de estos receptores, podría ser beneficioso", dijo. "Esto también debe probarse en otros modelos".
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Materiales proporcionado por Universidad de Brown . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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