Las enfermedades inmunitarias como la esclerosis múltiple y la linfohistiocitosis hemofagocítica desencadenan ondas destructivas de inflamación en el cuerpo, causando la muerte o toda una vida de enfermedad y deterioro físico. Con la escasez de tratamientos seguros y eficaces, informan los científicos PNAS Early Edition Actas de la Academia Nacional de Ciencias descubrimiento de un tratamiento experimental que se dirige a un talón de Aquiles de células inmunes activadas, matándolas y deteniendo el daño autoinmune.
Investigadores del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati informan en un estudio publicado la semana del 22 de mayo que una modalidad de tratamiento que ellos llaman PPCA aprovecha el daño del ADN en las células T en rápida expansión, lo que muestran que fue terapéuticamente beneficioso en modelos de ratón de linfohistiocitosis hemofagocítica HLH y la esclerosis múltiple EM. Y en su mayor parte parece ser así sin dañar otros componentes del sistema inmunológico necesarios para proteger al cuerpo de infecciones.
"Descubrimos que cuando las células T se activan y atraviesan una división celular extraordinariamente rápida durante las respuestas inmunitarias iniciales, conduce a un nivel inusual de estrés genómico en las células", explica Michael B. Jordan, MD, autor principal y médico / científicoen las divisiones de Trasplante de Médula Ósea e Inmunodeficiencia e Inmunobiología.
"Debido a que las células T siempre están en una carrera con diferentes virus y bacterias, han aprendido cómo adaptarse y dividirse rápidamente para responder, pero este estrés en su ADN significa que también están viviendo al borde de la muerte", dice Jordan.. "En nuestros experimentos, interrumpimos selectivamente la reparación del daño del ADN en las células T que se expandían rápidamente, y las desequilibramos y las arrojamos al abismo de la muerte".
Aprovechamiento de un ángel de la guarda
PPCA es un acrónimo recién acuñado de "potenciación de p53 con abrogación de puntos de control". El enfoque terapéutico fue desarrollado por Jordan y sus colegas, incluidos Jonathan Katz, PhD, y David Hildeman, PhD, División de Inmunobiología. Fue concebido duranteexperimentos en ratones y células inmunitarias humanas donadas llamadas linfocitos, que incluyen los asesinos de gérmenes agresivamente eficaces, las células T y las células B.
Los investigadores plantearon la hipótesis de que junto con las capacidades altamente adaptables y proliferativas de las células T venía una abundancia de estrés genómico. Observaron que las células T usaban vías de respuesta al daño del ADN para sobrevivir mientras se adaptaban y se preparaban para atacar el virus de la coriomeningitis linfocítica LCMV cuandointentó infectar células y modelos animales.
Un gen y su proteína llamados p53 también llamado "guardián del genoma" ayudan a iniciar la reparación del daño del ADN, la razón principal por la que los investigadores decidieron apuntar a las células T. También aprovecharon un concepto desarrollado para el tratamiento del cáncerllamado inhibición o abrogación del punto de control del ciclo celular, en el que las células se ven obligadas a perder el control normal sobre el ciclo de división celular mitótica.
orientación precisa
En casos selectivos de expansión rápida de células T en modelos de ratón de HLH y encefalomielitis autoinmune experimental EM experimental de ratón, los investigadores utilizaron una pequeña molécula llamada Nutlin para alterar las actividades de p53. También inhibieron las proteínas del punto de control del ciclo celular conocidas como CHK1/ 2 o WEE1. Esto impidió que las células T se detuvieran y repararan el daño de su ADN, lo que las llevó a morir.
En modelos de ratón de HLH, principalmente una enfermedad infantil en la que el sistema inmunológico se sobrecalienta, ataca tejidos sanos, daña órganos y causa una muerte temprana, la PPCA redujo la enfermedad en los animales y les permitió sobrevivir a largo plazo.
Los investigadores también probaron el tratamiento con PPCA en ratones con encefalomielitis autoinmune experimental EAE utilizado para modelar la esclerosis múltiple. En la EM, la inflamación impulsada por el sistema autoinmune daña una vaina protectora aislante en los nervios llamada mielina. Esto causa alteraciones en el sistema nervioso central que alteranseñales entre el cerebro y las extremidades, que pueden provocar parálisis y otros síntomas.
En modelos de ratón EAE de EM, el tratamiento con PPCA eliminó las células T en expansión agresiva, atenuó los procesos autoinmunes y revirtió o evitó la parálisis en los animales, informan los autores en su estudio.
Pasos futuros
Jordan y sus colegas de investigación, incluido el primer autor Jonathan P. McNally un estudiante de doctorado recientemente graduado en el programa de posgrado de Inmunología, advierten que sus resultados experimentales son tempranos. Se necesitan años de investigación adicional antes de saber si los hallazgos actualeseventualmente se aplicará al tratamiento clínico en humanos.
Los autores ahora planean probar PPCA en modelos de laboratorio de otros trastornos autoinmunes para ver qué tan ampliamente aplicable podría ser. Jordan figura como inventor de PPCA en una solicitud de patente de EE. UU. A través del Centro de Comercialización de Tecnología en Cincinnati Children's.
El apoyo financiero para la investigación provino en parte de los Institutos Nacionales de Salud RO1DK081175, RO1AI109810, RO1AI057753 y una Beca de Innovación en Investigación de Cincinnati Children's.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital Infantil de Cincinnati . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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