La investigación del Instituto Stowers proporciona evidencia que sugiere que las células cancerosas podrían racionalizar sus genomas para proliferar más fácilmente. El estudio, realizado tanto en células humanas como de ratón, muestra que los genomas cancerosos pierden copias de secuencias repetitivas conocidas como ADN ribosómico.la reducción de tamaño podría permitir que estas células se repliquen más rápido, también parece hacer que sean menos capaces de soportar el daño del ADN.
Los hallazgos, publicados el 22 de junio de 2017, en PLoS Genética , sugiera que el número de copias de ADN ribosómico podría usarse para predecir qué cánceres serán sensibles a los quimioterapéuticos que dañan el ADN.
"Los medicamentos que dañan el ADN a menudo se usan para tratar el cáncer, pero no está claro por qué matarían selectivamente las células cancerosas", dice Jennifer L. Gerton, Ph.D., investigadora del Instituto Stowers que dirigió el estudio ".Nuestros resultados sugieren que la descarga de copias de ADN ribosómico podría crear inestabilidad en el genoma que hace que las células sean particularmente susceptibles a la quimioterapia con medicamentos que dañan el ADN ".
El ADN ribosómico desempeña un papel fundamental en las células sanas y las células cancerosas por igual. Codifica los componentes estructurales de los ribosomas, las fábricas en miniatura responsables de producir las proteínas que llevan a cabo muchas funciones de la célula. A pesar de su importancia, estas secuencias repetitivas a menudo se omitenterminado y no analizado en estudios de genoma.
Los pocos estudios que han incluido análisis de ADN ribosómico hasta ahora han demostrado que la cantidad de copias de las secuencias repetitivas se expande y contrae todo el tiempo. Gerton planteó la hipótesis de que las células cancerosas, que son altamente proliferativas y podrían necesitar más de la cantidad habitualde ribosomas, seleccionaría para la expansión del número de copias. Lo que ella y sus colegas encontraron fue exactamente lo contrario.
El equipo analizó datos de ocho proyectos diferentes de genoma del cáncer humano. El primer autor Baoshan Xu, Ph.D., un ex asociado de investigación postdoctoral en el Laboratorio Gerton que ahora comienza su propio laboratorio en la Universidad Sun Yat-sen en China, trabajó conHua Li, Ph.D., utilizará métodos computacionales para contar el número de copias de ADN ribosómico en células normales y cancerosas de 162 pacientes de los ocho proyectos. En cinco de los proyectos, Xu y Li no vieron cambios en el número de copias.Para tres, vio una pérdida de copias de ADN ribosómico en las células cancerosas en relación con las células normales.
Para confirmar sus resultados, los investigadores recurrieron a John Perry, Ph.D., investigador asociado de Stowers, y Linheng Li, Ph.D., un investigador de Stowers que había generado un modelo de leucemia en ratones. Esta vez, Xuutilizó una técnica sofisticada llamada PCR digital de gotas para contar las copias de ADN ribosómico en células normales y cancerosas de los ratones. Fue testigo del mismo fenómeno que había visto en las bases de datos del genoma del cáncer humano. Las células de alguna manera lograron ser altamente proliferativas, produjeron másARN ribosómico, y sintetizó más proteínas, todas con menos copias de ADN ribosómico.
"El cáncer está ejerciendo el mismo tipo de presión sobre el genoma que pensamos que sería, pero está funcionando de manera contraintuitiva", dijo Gerton. "Pensamos que la presión para proliferar conduciría a la expansión del número de copias, por lo que habríamás ADN transcrito en ARN. En cambio, condujo a la contracción del número de copias. Especulamos que menos ADN para copiar promueve la proliferación. Estamos probando esta idea ahora ".
Gerton sospechaba que este genoma aerodinámico tendría un costo. Estudios previos sobre la levadura en ciernes demostraron que reducir el número de copias de ADN ribosómico creó un genoma que era muy sensible al daño del ADN. Para ver si este mismo resultado era cierto enorganismos superiores, el equipo de Gerton trató las células cancerosas de los ratones de Li con cuatro medicamentos diferentes que dañan el ADN. Descubrieron que las células cancerosas eran más sensibles al daño del ADN que las células normales.
"Si lo que encontramos en ratones es cierto para el cáncer humano, podría ser muy útil en la clínica", dijo.
Gerton cree que el ADN ribosómico se rompe regularmente y luego sufre expansión o contracción, y actualmente está investigando los mecanismos que subyacen a esa inestabilidad.
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Materiales proporcionado por Instituto Stowers de Investigación Médica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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