Los científicos saben desde hace tiempo que una proteína llamada TDP-43 se agrupa en las células cerebrales de personas con esclerosis lateral amiotrófica ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, y está asociada con la muerte de las neuronas. Se cree que esta misma proteína causa músculodegeneración en pacientes con miositis esporádica por cuerpos de inclusión sIBM, lo que lleva a muchos investigadores a pensar que TDP-43 es uno de los factores causantes de ALS y sIBM. Ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina de UNC y NC State encontraron que una modificación química específica llamada acetilaciónpromueve la agrupación de TDP-43 en animales. Utilizando un método anti-agrupación natural en modelos de ratones, los científicos revirtieron la agrupación de proteínas en las células musculares y previnieron la debilidad muscular relacionada con la sIBM.
El descubrimiento, publicado en Comunicaciones de la naturaleza , tiene implicaciones importantes para comprender ALS y sIBM, y para la creación de posibles tratamientos en el futuro.
"Sospechamos que deshacerse de esta agrupación anormal de TDP-43 podría ser una terapia potencial para estas enfermedades", dijo el autor principal del estudio, Todd J. Cohen, PhD, profesor asistente de neurología en la UNC. "En principio, creemos que estoLa reversión de la aglomeración podría lograrse tomando un medicamento inyectable u oral. Sin embargo, advertimos, eso todavía está muy lejos. La comunidad de investigación aún tiene mucho más trabajo por hacer ".
TDP-43 normalmente funciona en el núcleo celular. Se une al ADN y a las moléculas de ARN transcritas a partir del ADN. La proteína parece tener muchas funciones importantes en la regulación de cómo se expresan los genes. De alguna manera, en personas con sIBM, ALS,y algunas otras enfermedades degenerativas: el TDP-43 se mueve fuera del núcleo hacia el volumen principal de la célula, o citoplasma, y luego se agrupa. La pérdida de TDP-43 del núcleo conduce al fracaso de la expresión génica normalregulación. Muchos científicos sospechan que esta es la razón principal por la cual las células afectadas mueren. En la ELA, la muerte de las neuronas motoras conduce a la incapacidad del cerebro para controlar los músculos voluntarios en todo el cuerpo.
Durante muchos años, nadie sabía cómo TDP-43 salió de su espacio de trabajo normal en el núcleo celular. En un estudio de 2015, Cohen y sus colegas encontraron un posible factor: una modificación química conocida como acetilación.
Las células usan comúnmente la acetilación para activar o desactivar la actividad de las proteínas. En 2015, Cohen y sus colegas informaron que la acetilación en dos puntos en TDP-43 hizo que la proteína se separara del ARN. La proteína luego se desplazó hacia el citoplasma y comenzó aAgregado. Esta investigación se realizó en células cultivadas en platos de laboratorio. Pero para subrayar la relevancia potencial para la enfermedad humana, los científicos examinaron las neuronas motoras espinales de pacientes con ELA e identificaron agregados de TDP-43 que habían sido acetilados de la misma manera.
"Podría ser que la acetilación de TDP-43 normalmente funcione como un 'interruptor' que controla la capacidad de TDP-43 de unirse a sus objetivos: ADN y ARN", dijo Cohen, miembro del Centro de Neurociencia de la UNC. Si es así, todavía no se ha determinado cómo ese proceso de cambio normal falla en la ELA y otras enfermedades TDP-43.
Para el nuevo estudio, los investigadores examinaron el efecto del TDP-43 acetilado en animales vivos. En este caso, trataron de imitar el sIBM en ratones, en el que el TDP-43 se agrupa en las células musculares.
Michael Bereman, PhD, autor del artículo y profesor asistente de la Universidad Estatal de Carolina del Norte, utiliza la espectrometría de masas para estudiar las modificaciones de las proteínas.
"Es bastante sorprendente que una modificación que representa el 0.1 por ciento de la masa de proteína pueda tener un efecto tan perjudicial al iniciar esencialmente los procesos que culminan en la muerte celular", dijo Bereman, miembro del Centro para la Salud Humana y el Medio Ambiente de Carolina del NorteIndique: "Pero eso solo enfatiza cuán compleja puede ser la biología de la enfermedad. Es muy posible que otras modificaciones a esta proteína puedan actuar de manera similar. Por lo tanto, es imperativo que investiguemos esto con nuevas tecnologías en la preparación de muestras y la espectrometría de masas".
"Tiendo a ver sIBM y ALS como resultado esencialmente del mismo proceso patológico relacionado con TDP-43, el efecto de agrupamiento, pero en diferentes tipos de células", dijo Cohen. "La ventaja de estudiar sIBM es que las células muscularesson mucho más accesibles que las neuronas motoras, que se ven afectadas en la ELA ". Una vez que comprendamos el papel de TDP-43 en sIBM, también podemos estudiar este proceso en las neuronas.
Él y su equipo utilizaron un método especial para inyectar proteínas TDP-43 acetiladas directamente en las células musculares del ratón. En contraste con las proteínas TDP-43 ordinarias, estas proteínas acetiladas se agregaron rápidamente fuera del núcleo. Las células cargadas de agregados mostraron múltiples características quetambién se ven en sIBM humano.
Los investigadores observaron marcadores celulares que indicaban que las células musculares estaban tratando activamente de deshacerse de los agregados de TDP-43. Cohen y su equipo descubrieron que podían impulsar estos mecanismos de defensa celular y eliminar rápidamente la mayoría de los agregados agregando factor de choque térmico1 HSF1, una proteína natural que se sabe que funciona como un interruptor maestro para los procesos anti-agregación en las células.
El equipo de Cohen ahora espera identificar compuestos adecuados para su uso en medicamentos orales que tengan el mismo efecto antiaglomerante. Bereman espera desarrollar ensayos de proteínas específicas de formas acetiladas y ubiquitinadas de TDP-43 para ayudar a los esfuerzos de detección de drogas de Cohen como medida deefectividad de la droga.
"Idealmente le daríamos a alguien con sIBM un medicamento que impulse estos sistemas antiagregación, y el resultado sería la eliminación de los agregados de TDP-43 y la eventual recuperación de la función muscular", dijo Cohen. "Esperamos y sospechamosque un enfoque similar funcionaría también para las neuronas en la ELA "
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Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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