Los investigadores tienen evidencia de que las células T especializadas responsables de mantener una respuesta inmune equilibrada son vulnerables al agotamiento que interrumpe el funcionamiento normal e incluso pueden contribuir a reacciones alérgicas. Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude dirigieron el estudio, que apareció hoy como un avancepublicación en línea en la revista científica Naturaleza .
Se cree que el informe es el primero en sugerir que las células T reguladoras están sujetas al agotamiento funcional que también afecta a las células T convencionales que luchan contra los agentes infecciosos y las células tumorales. Las células T reguladoras son una pequeña población de linfocitos que mantienen el sistema inmunitariobajo control y ayuda a prevenir el asma, las alergias y los trastornos autoinmunes como la esclerosis múltiple y el lupus.
Los investigadores se centraron en el supresor tumoral de la quinasa hepática B1 LKB1, una proteína que controla el crecimiento y el metabolismo celular. Trabajando en ratones, los investigadores mostraron cómo, a nivel molecular, la pérdida de LKB1 en las células T reguladoras interrumpía el metabolismo y la función celular.Los ratones desarrollaron una enfermedad inflamatoria fatal y sus células T reguladoras mostraron cambios funcionales, moleculares y de otro tipo característicos del agotamiento funcional. "Sabemos que las células T reguladoras pueden estar en reposo o activadas", dijo el autor correspondiente Hongbo Chi, Ph.D., miembro deDepartamento de Inmunología de St. Jude. "Nuestras observaciones sugieren que las células T reguladoras también pueden agotarse funcionalmente cuando pierden la señalización de LKB1".
Los resultados apuntan al agotamiento funcional de las células T reguladoras como un posible culpable de la respuesta inmune asociada con la reacción alérgica, conocida como la respuesta Th2. "La investigación sugiere un posible nuevo enfoque terapéutico para los trastornos autoinmunes que estaría diseñado para aumentar elfunción de las células T reguladoras mediante la modulación del metabolismo celular ", dijo Chi.
La investigación también destacó el papel del metabolismo en la función inmune adecuada. La eliminación de LKB1 en las células T reguladoras interrumpió las vías metabólicas que apoyan la salud y la función de las mitocondrias. Las mitocondrias producen energía para alimentar las células ". LKB1 conecta las señales inmunológicas y el metabolismo celularprogramas, especialmente aquellos relacionados con la función mitocondrial ", dijo el primer autor Kai Yang, Ph.D., científico del personal del laboratorio de Chi.
Los investigadores vincularon la capacidad de las células T reguladoras para amortiguar la respuesta Th2 en parte con la capacidad de LKB1 de restringir la expresión del receptor de superficie celular PD-1 y posiblemente otros receptores. En las células T convencionales, PD-1 ayuda a inhibir su actividady la respuesta inmune para prevenir respuestas inmunes no deseadas que conducen a enfermedades autoinmunes.
Pero la pérdida de LKB1 condujo a una mayor producción de PD-1 por las células T reguladoras. Ese aumento inhibió la capacidad de las células T reguladoras para suprimir la respuesta inmune Th2 en ratones. El bloqueo de la actividad PD-1 restauró en gran medida la capacidad de las células T reguladorasque carecía de LKB1 para suprimir la respuesta inmune Th2.
"Nuestros datos sugieren que PD-1 también inhibe las funciones de las células T reguladoras, inhibiendo así el inhibidor ya que la inhibición es el papel de las células T reguladoras", dijo Chi. Los investigadores también encontraron evidencia de que LKB1 ayudó a controlar la respuesta Th2 a través de másprocesos. Por ejemplo, LKB1 también ayudó a reprimir los marcadores de la superficie celular en las células inmunes llamadas células dendríticas que alimentaron la reacción alérgica. La pérdida de LKB1 por las células T reguladoras también se asoció con mayores niveles de moléculas de señalización o citocinas asociadas con la respuesta inmune Th2,Dijo Kai
Los investigadores completaron otros detalles sobre el papel selectivo de LKB1 en las células T reguladoras, incluido que la molécula funciona inesperadamente a través de la vía de señalización de Wnt para ajustar la función reguladora de las células T. Se sabe que LKB1 funciona a través de diferentes vías, principalmente mTORC1 y AMPKvías de señalización, en células T convencionales y otras configuraciones.
Los otros autores son Daniel Bastardo Blanco, Geoffrey Neale, Peter Vogel, Sharad Shrestha, Sherri Rankin, Lingyun Long y Anil KC, todos de St. Jude; Julian Avila y Clary Clish, ambos del Broad Institute of MIT y la Universidad de Harvard, Cambridge, Massachusetts; y Chuan Wu, del Hospital Brigham and Women's, Harvard Medical School, Boston.
La investigación fue financiada en parte por subvenciones AI105887, AI101407, CA176624, NS064599 de los Institutos Nacionales de Salud; la American Asthma Foundation; y ALSAC, la organización de recaudación de fondos y sensibilización de St. Jude.
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Materiales proporcionados por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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