Los investigadores de Mount Sinai han identificado ideas estructurales, biológicas y químicas únicas en la forma en que diferentes fármacos opioides activan los receptores y las vías de señalización específicas responsables de los efectos beneficiosos y adversos del fármaco, según un estudio que se publicará en Nature's Informes científicos .
Las sobredosis de opioides son la principal causa de muerte accidental en los Estados Unidos. Los hallazgos de este estudio pueden proporcionar un plan para diseñar analgésicos mejorados.
"Estas nuevas ideas proporcionarán una hoja de ruta para desarrollar una nueva clase de drogas que no sean adictivas y menos dañinas para los pacientes", dijo Marta Filizola, PhD, profesora de ciencias farmacológicas y profesora de neurociencia, decana de la Escuela de Graduados deBiomedical Sciences en Icahn School of Medicine en Mount Sinai, y el investigador principal del estudio. "Estas ideas pueden ayudarnos a diseñar nuevos analgésicos con efectos secundarios reducidos, particularmente depresión respiratoria. Un medicamento alternativo no adictivo para el dolor crónico nos ayudará a combatirla actual crisis nacional de adicción a las drogas opioides y la devastadora epidemia de sobredosis derivada de ella "
Ha habido muchos intentos de desarrollar mejores fármacos opioides, pero esto no ha tenido éxito debido a la comprensión incompleta de las firmas moleculares que subyacen a los efectos analgésicos en lugar de los efectos secundarios no deseados. Medicamentos opioides potenciales que a menudo están relacionados con sobredosis fatales p. Ej., heroína, fentanilo o carfentanilo funcionan uniéndose a los receptores opioides en el sistema nervioso.Estos medicamentos también provocan la liberación de dopamina, lo que provoca euforia que conduce a la adicción e inhibe las células nerviosas en una región del cerebro que regula la respiración, lo que puede conducir adepresión respiratoria y muerte accidental por sobredosis.
El efecto terapéutico de los medicamentos opioides se atribuye principalmente a la activación del receptor opioide mu MOR que conduce a la señalización de la proteína G, lo que significa que el medicamento se une al receptor MOR y provoca un cambio en su estructura molecular, que luego activa una proteína llamadala proteína G. Sin embargo, los efectos secundarios del fármaco se han relacionado principalmente con un proceso diferente conocido como señalización de \ beta - arrestina, que desempeña un papel en la regulación de estos receptores. Para arrojar luz sobre esto, los investigadores llevaron a cabo simulaciones de dinámica molecular enmodelos de ratón de MOR unidos a un fármaco opioide clásico morfina o un potente agonista sesgado a proteínas G TRV-130 que actualmente se está evaluando en ensayos clínicos en humanos por su potente efecto analgésico con menos depresión respiratoria y estreñimiento que la morfina.
Los resultados de análisis rigurosos de aprendizaje automático de estas simulaciones revelaron ideas estructurales, dinámicas y cinéticas únicas que tienen una utilización directa en el diseño de terapias mejoradas dirigidas a MOR.
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Materiales proporcionado por El Hospital Mount Sinai / Escuela de Medicina Mount Sinai . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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