Un nuevo estudio en neurona se centra en el papel que juega la falta de la proteína "CLOCK" en varias formas de epilepsia. El estudio proporciona evidencia de que la excitación excesiva de células cerebrales específicas puede deberse a la falta de CLOCK en la región del cerebro que produce elconvulsiones. Este efecto, según los investigadores, es más fuerte durante el sueño.
El hallazgo potencialmente brinda a los investigadores una nueva forma de desarrollar un tratamiento para algunos casos de los casos más graves del trastorno discapacitante, dijo la autora correspondiente, la Dra. Judy Liu, una nueva profesora asistente de neurología en la Universidad de Brown. Porque el estudio implica directamenteuna ruta específica de proteínas en una parte específica del cerebro de un paciente, Liu dijo que una estrategia para futuras investigaciones podría ser administrar un medicamento que compense la falta de RELOJ, o tal vez una proteína que afecta, directamente en esa ubicación.
"Esto podría ser un objetivo viable si tomamos un enfoque local y focal", dijo Liu.
mirando el RELOJ
Cuando los pacientes con epilepsia no experimentan el beneficio suficiente de los medicamentos actuales, los médicos a veces tratan el trastorno al extirpar quirúrgicamente el área donde surgen las convulsiones. Liu, quien era investigador en el Centro Médico Nacional de Niños en Washington DC durante la investigación, decidiópara estudiar los tejidos extirpados de ocho pacientes con displasia cortical focal o complejo de esclerosis tuberosa para ver si ella y sus coautores podían discernir qué podría salir mal a nivel molecular. Como control experimental, utilizaron tejidos "sanos" delpacientes cuando sea necesario retirarlos para permitir el acceso a los sitios productores de convulsiones.
El primer paso fue analizar el "transcriptoma" de los tejidos, o los diversos ARN transcritos del ADN para producir proteínas. Encontraron algunas diferencias significativas. En particular, midieron una disminución notable en la expresión de ARN para el RELOJ en comparación con los controlesUn análisis adicional, incluido en tejidos de más pacientes con otras formas de epilepsia, también mostró que el ARN RELOJ y la proteína a menudo carecían significativamente de neuronas excitadoras e inhibidoras en las regiones cerebrales afectadas.
Los investigadores no estaban buscando RELOJ per se, dijo Liu. Simplemente se destacó como especialmente significativo en múltiples formas de epilepsia en pacientes.
"Esta fue una pantalla imparcial", dijo Liu. "Esperamos encontrar objetivos que podamos usar para la terapia y también tratamos de descubrir diferencias moleculares en diferentes tipos de epilepsia. Pero el efecto en CLOCK fue tan consistente queno logró estratificar diferentes causas "
Para comprender cómo la falta de RELOJ podría relacionarse con la epilepsia, el equipo creó dos modelos de ratón. Uno genéticamente "eliminó" el RELOJ en las neuronas excitadoras y el otro lo eliminó de las células inhibidoras. Los ratones con pérdida de RELOJ en las neuronas excitadorasmostró síntomas de epilepsia muy similares a los de los pacientes humanos, incluida una mayor susceptibilidad a las convulsiones, especialmente las que surgen del sueño.
Esa asociación no parece ser una coincidencia, dijo Liu. CLOCK es un acrónimo de "Circadian Locomotor Output Cycles Kaput", porque es un regulador central de la expresión génica relacionada con el ritmo circadiano del cuerpo para dormir y despertar. Expresión deotras proteínas asociadas en la vía también se redujeron cuando faltaba CLOCK.
Los investigadores realizaron más experimentos en los ratones para buscar diferencias en las células cerebrales afectadas y los circuitos en los que estaban conectadas. Descubrieron que las neuronas excitadoras que carecían de RELOJ no eran intrínsecamente más excitables, pero recibieron una corriente inhibitoria significativamente menor quecélulas similares en la misma región en controles sanos. En otras palabras, las neuronas excitadoras que carecen de RELOJ no están tan efectivamente restringidas como deberían, lo que podría conducir a un umbral más bajo para el inicio de las convulsiones, encontraron los investigadores.
Liu reconoció que el estudio no explica por qué la interrupción de la vía CLOCK reduce la corriente inhibitoria dentro de las células después de que llega a través de sus conexiones o "sinapsis" con otras neuronas en sus circuitos.
"Ese es un gran misterio en este momento", dijo Liu. "Podría ser porque las sinapsis inhibitorias están afectadas, y hay alguna evidencia de que ese es el caso, pero también la actividad de un cierto subconjunto de neuronas inhibitorias podría estar alterada."
Mantenerlo local y focal
Aún así, después de 15 años de tratar a pacientes con epilepsia, ya sea con medicamentos orales que no siempre funcionan pero a veces tienen efectos secundarios, o con una cirugía que requiere extirpar el tejido cerebral, Liu dijo que está ansiosa por encontrar un mejor enfoque.Más investigación, dijo, tal vez ella y sus colegas puedan desarrollar un tratamiento que sea tan local y centrado como la enfermedad misma.
Ya hay algunos compuestos de molécula pequeña que se dirigen a las vías circadianas, dijo Liu, pero los medicamentos deben enviarse al sitio.
"Mi idea de cómo debería ser la terapia de epilepsia es hacer el mismo mapeo para determinar el foco de las convulsiones y luego tratamos el foco en sí", dijo. "Tenemos neurocirujanos que pueden acceder al tejido, tenemos medicamentos.Necesitamos sistemas de entrega que puedan apuntar a las drogas ".
Otras instrucciones para futuras investigaciones, dijo Liu, incluyen observar el papel de CLOCK en más formas de la enfermedad, aprender más sobre exactamente cómo CLOCK afecta los circuitos neuronales para interrumpir la inhibición adecuada de las neuronas excitadoras, y examinar si alguno de los genes queRELOJ regula son especialmente importantes en el trastorno.
"Nuestra idea es centrarnos tanto como sea posible en los objetivos y refinar las terapias y hacer que todo sea lo más focal posible, tanto en términos de genes y proteínas como del suministro espacial", dijo.
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Materiales proporcionado por Universidad de Brown . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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