Un fármaco que estimula la autodestrucción de las células cancerosas ha sido aprobado para su uso en un ensayo clínico de pacientes con astrocitoma anaplásico, un tumor cerebral maligno raro y glioblastoma multiforme, un cáncer cerebral agresivo en etapa tardía. Esta fase Ibel ensayo determinará si el fármaco experimental PAC-1 se puede usar de forma segura en combinación con un fármaco estándar de quimioterapia contra el cáncer de cerebro, la temozolomida.
El ensayo está aprobado para pacientes que han visto progresar su cáncer después de la terapia de primera línea. Esta es una extensión de un ensayo clínico humano en fase I en curso de PAC-1 solo en pacientes con varios tipos de cáncer en etapa tardía. Los ensayos en fase I sondiseñado para probar la seguridad de nuevos medicamentos en pacientes humanos.
PAC-1 es inusual porque es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica, un obstáculo formidable para la mayoría de los medicamentos contra el cáncer. El medicamento se dirige a la procaspasa-3, una enzima que se sobreexpresa en muchas células cancerosas, dijo la Universidad deEl profesor de química de Illinois Paul Hergenrother, quien descubrió los efectos anticancerígenos de PAC-1 hace más de una década. Después de que las pruebas en líneas celulares humanas y roedores demostraron ser prometedoras, Hergenrother y el oncólogo veterinario Dr. Timothy Fan, profesor de medicina clínica veterinaria en Illinois,probó PAC-1 en perros de compañía con una variedad de cánceres naturales.
"La mayoría de los cánceres tienen niveles elevados de procaspasa-3", dijo Hergenrother. "Cuando se activa, la procaspasa-3 mata las células".
Sin embargo, las células cancerosas anulan esta ruta normal de reciclaje celular.
"PAC-1 restaura la activación de la procaspasa-3 y, debido a que esta enzima está elevada en las células cancerosas, se dirige a las células cancerosas sobre las células no cancerosas", dijo.
PAC-1 ha sido evaluado en perros con osteosarcoma, linfoma y, más recientemente, glioma, un cáncer cerebral similar al glioblastoma en humanos. Un estudio de 2016 encontró que la combinación de PAC-1 con doxorrubicina, un quimioterapéuticoagente que también se usa en humanos, vio reducciones tumorales en cuatro de cuatro perros con linfoma y en tres de seis perros con osteosarcoma. Las pruebas en perros continúan y, hasta ahora, han encontrado que PAC-1 es seguro, con pocos aspectos observablesefectos aparte del malestar gastrointestinal ocasional. Los investigadores informan sus últimos hallazgos en roedores y en perros con cáncer cerebral en la revista Oncotarget .
Los perros con ciertos cánceres naturales pueden ser mejores que otros modelos animales de cánceres humanos porque los ratones y las ratas que se usan en muchos modelos de prueba de drogas para el cáncer deben implantarse con células cancerosas humanas para imitar tipos específicos de tumores, dijo Fan.
"Esto requiere que los roedores sean inmunocomprometidos para mitigar el rechazo de las células humanas", dijo. "Como tal, la mayoría de los modelos de tumores de roedores no recapitulan fielmente el microambiente del tumor, en particular, la vigilancia inmunitaria del tumor por parte del cuerpo".
"Los modelos de roedores son limitados, pero siguen siendo útiles", dijo Fan.
Ciertos cánceres en perros son genéticamente similares a los de los humanos y responden a los mismos medicamentos. Los perros también son más similares en tamaño a los humanos, por lo que pueden ser mejores modelos para evaluar qué tan bien funcionan los fármacos en masas tumorales más grandes.
"Miro a las mascotas con tumores espontáneos como complementarios a los modelos de roedores y reconozco que no todos los descubrimientos en perros domésticos necesariamente se traducirán de manera similar a las personas", dijo Fan.
El ensayo clínico en curso de PAC-1 en pacientes humanos con tumores sólidos y linfoma en etapa tardía ha demostrado que el medicamento es bien tolerado a dosis probadas de hasta 450 miligramos por día, dijo el médico oncólogo Dr. Arkadiusz Dudek, quien presideuna junta asesora de Vanquish Oncology, que financia los ensayos clínicos.
La extensión del ensayo de fase I para pacientes con cáncer cerebral comenzará con una dosis de PAC-1 de 375 mg por día y aumentará la dosis de forma incremental para evaluar su seguridad en combinación con el agente de quimioterapia estándar para el cáncer de cerebro, temozolomida,él dijo.
Hasta ahora, los ensayos clínicos de PAC-1 solo no han visto efectos secundarios significativos en humanos. Ninguno de los pacientes humanos en los primeros cinco niveles de dosis del ensayo de agente único se ha retirado como resultado de los efectos secundarios, elLos investigadores informan. El equipo no puede informar sobre los resultados clínicos en un ensayo clínico de fase I, ya que dichos ensayos están diseñados para medir la seguridad, no la eficacia.
La cirugía es una terapia de primera línea para el astrocitoma anaplásico, seguida de un tratamiento con temozolomida, un medicamento de quimioterapia que es uno de los pocos tratamientos efectivos para el cáncer cerebral, dijo Dudek. Los humanos con glioblastoma multiforme generalmente se someten a cirugía para extirpar la mayor partetejido canceroso como sea posible, seguido de radiación y tratamiento oral con temozolomida.
Sin embargo, es casi imposible encontrar y eliminar todas las células cancerosas de glioblastoma en cirugía, dijo Dudek.
"El glioblastoma multiforme tiene esta característica de propagarse silenciosamente a lo largo de los vasos sanguíneos dentro del cerebro", dijo. "Esa es una razón por la cual la mayoría de los pacientes desafortunadamente tendrán una enfermedad que regresará más tarde después de la cirugía y la radiación".
La mediana del tiempo de supervivencia para pacientes humanos con glioblastoma sometidos al tratamiento estándar es de aproximadamente 15 meses.
Los tres perros en el ensayo de glioma recibieron dosis orales diarias de PAC-1 en combinación con temozolomida y radiación de "intención curativa".
La temozolomida es normalmente demasiado cara para usar en pacientes caninos, dijo Fan. Los perros toleraron muy bien el tratamiento combinado y respondieron bien a la terapia, dijo.
"Los tres perros tuvieron, al menos, lo que llamamos una respuesta parcial, lo que significa una reducción de más del 30 por ciento en el tumor", dijo. "Y uno de los perros tuvo una respuesta completa, como se identificó conimágenes de resonancia magnética en serie, con una reducción del 100 por ciento en la masa tumoral 84 días después de la terapia combinada
Fan dijo que se necesitaría un estudio mucho más amplio en perros para determinar si los efectos terapéuticos eran consistentes y reproducibles, y para cuantificar cuánto contribuyó PAC-1 a los resultados positivos.
Vanquish Oncology, una empresa emergente de desarrollo de medicamentos que Hergenrother ayudó a fundar en 2011, ha licenciado la tecnología de la Universidad de Illinois y se centra en trasladar PAC-1 a la clínica. Como con cualquier agente de investigación, determinar la verdadera seguridad y eficaciaEl perfil de PAC-1 tomará varios años de ensayos clínicos en humanos.
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Materiales proporcionado por Universidad de Illinois en Urbana-Champaign . Original escrito por Diana Yates. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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