Las células tumorales usan la respuesta de la proteína desplegada para alterar el ritmo circadiano, lo que contribuye a un mayor crecimiento del tumor, según descubrieron investigadores del Centro de Cáncer Hollings de la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC. Una parte clave del reloj circadiano se opone a este proceso, segúnun artículo publicado en línea el 11 de diciembre en Biología celular natural .
Para que los tumores crezcan y se propaguen, las células cancerosas deben producir cantidades más grandes de lo normal de ácidos nucleicos y proteínas, para que puedan replicarse. Sin embargo, tanto en las células normales como en las cancerosas que aumentan su síntesis de proteínas, un pequeño porcentaje de esas proteínas lo haceno se pliega correctamente. Cuando eso sucede, la célula activa su respuesta de proteína desplegada UPR, lo que ralentiza la producción de nuevas proteínas mientras se vuelven a plegar las proteínas mal plegadas. Eventualmente, la acumulación de proteínas mal plegadas se vuelve tóxica y conduce a la muerte celular., las células cancerosas han aprendido a usar el UPR para ralentizar la síntesis de proteínas cuando sea necesario, a fin de manejar la acumulación de proteínas mal plegadas. Esto les ayuda a sobrevivir en condiciones que matarían las células normales.
Este patrón de adaptación a menudo se ve en las células tumorales, según J. Alan Diehl, Ph.D., la Cátedra SmartState de Lipidómica, Patobiología y Terapia en el Centro de Cáncer MUSC Hollings e investigador principal del proyecto ".una célula tumoral está haciendo un camino que ya está en la célula y usándolo para su ventaja ", dijo Diehl.
Sin embargo, no estaba claro exactamente cómo las células cancerosas pudieron usar la actividad del EPU para influir en el ritmo circadiano. El grupo de Diehl descubrió que el EPU y el ritmo circadiano están unidos para dirigir el mecanismo de la célula y también que las células cancerosas usan el EPU paramanipular el reloj circadiano de manera que les permita sobrevivir a condiciones que son tóxicas para las células normales.
Para comenzar, Diehl y sus colegas investigadores formularon una nueva idea basada en lo que se sabía sobre la síntesis de proteínas en la célula. Primero, como sabían, la UPR está alterada en los tumores y, en segundo lugar, las células establecen un ritmo circadiano para regular el metabolismoal producir niveles de ciertas proteínas que aumentan y disminuyen en coordinación con los ciclos naturales de luz y oscuridad. En tercer lugar, otros científicos han observado que el ritmo circadiano está alterado en las células tumorales. Dado que la producción de proteínas está ligada al ritmo circadiano, el grupo de Diehl preguntó si las proteínas estaban mal plegadaspodría cambiar el ritmo circadiano en las células cancerosas.
En su primer conjunto de experimentos, el equipo de investigación de Diehl utilizó productos químicos para activar el UPR en las células de osteosarcoma. Descubrieron que, cuando se activa, el UPR cambia los niveles de una proteína importante llamada Bmal1, que es un factor de transcripción que aumenta y disminuye conciclos de luz y oscuridad. Como lo hace, regula la expresión de los principales genes del ritmo circadiano. Cuando las células fueron expuestas a ciclos de luz y oscuridad, los niveles de Bmal1 alcanzaron su punto máximo durante las horas oscuras. Pero cuando el UPR se activó químicamente, Bmal1 se mantuvo bajo durantetanto las fases claras como las oscuras, lo que provocó un cambio de fase en la expresión de los genes circadianos. Cuando una de las partes principales de la maquinaria del EPU estaba ausente en las células, el cambio de fase no ocurrió.
Luego, el grupo descubrió que el EPU funciona de manera muy parecida a un "intermediario" entre los ciclos de luz y oscuridad y la capacidad de las células para establecer un ritmo circadiano a partir de esos ciclos. Los niveles de la proteína circadiana Bmal1 continuaron disminuyendo, ya que el EPU fuecada vez más activado. En los roedores que tenían sus ciclos de luz-oscuridad repentinamente invertidos, Bmal1 dejó de subir y bajar, una clara señal de que sus ritmos circadianos estaban interrumpidos. Los cambios en la exposición a la luz activaron el UPR en las células de esos roedores.
¿Pero qué significa eso para el desarrollo del cáncer? El equipo descubrió que los pacientes con cáncer de seno, gástrico o pulmonar sobrevivieron más tiempo cuando tenían niveles más altos de proteína Bmal1. En los cánceres provocados por myc, el EPU estaba causando la pérdida de Bmal1proteína, que causó el crecimiento de los tumores. Los tumores conducidos por Myc perdieron el ritmo circadiano, mientras que las células normales lo mantuvieron. Por el contrario, los altos niveles de Bmal1 alcanzaron el UPR, permitiendo así que continúe la síntesis de proteínas, lo que era tóxico para las células tumorales. De esta manera, Bmal1 fomenta directamente la síntesis de proteínas.
Este es el primer estudio que muestra que el cáncer humano suprime el ritmo circadiano al controlar la síntesis de proteínas a través de Bmal1. Las células cancerosas sobrevivieron más tiempo utilizando el UPR para suprimir Bmal1 y cortocircuitar sus ritmos circadianos. Estos resultados son importantes para la biología humana, segúnYiwen Bu, Ph.D., un investigador postdoctoral en el laboratorio de Diehl y primer autor del artículo: "Cada célula normal de nuestro cuerpo tiene una oscilación circadiana", dijo Bu. "Mostramos que restablecer los ritmos circadianos en las células cancerosas se ralentiza".su proliferación "
Sin embargo, ¿los cambios en los ciclos de luz y oscuridad contribuyen al desarrollo del cáncer en humanos? Todavía no está claro en los pacientes si los cambios circadianos contribuyen a los cambios en el EPU y si eso, a su vez, contribuye al desarrollo del cáncer.Pero estos resultados podrían ayudar a los médicos a aumentar la efectividad de los tratamientos actuales contra el cáncer, dijo Diehl.
"Los médicos están comenzando a pensar en el momento oportuno de la administración de las terapias de tal manera que, por ejemplo, si administramos un medicamento a una determinada hora del día, obtendremos mejores efectos sobre el objetivo en el cáncer y menos toxicidad en elcélulas normales ", dijo.
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Materiales proporcionado por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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