Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve ha utilizado la tecnología de microscopio galardonada con el Premio Nobel para ver receptores de serotonina de longitud completa por primera vez. Las pequeñas proteínas, aproximadamente una billonésima parte de un metro de largo, son medicamentos comunesobjetivos, a pesar de la limitada información disponible sobre su estructura. Ahora, nuevas imágenes publicadas en Comunicaciones de la naturaleza proporcione instantáneas de los receptores, incluidos detalles sobre los sitios de unión molecular que podrían conducir a un diseño de fármaco más preciso.
Los receptores de serotonina se sientan en las membranas celulares de todo el cuerpo, incluidos el cerebro, el estómago y los nervios. Son muy dinámicos con muchas partes móviles, lo que los convierte en sujetos difíciles de capturar. Los investigadores suelen romper el receptor en pedazos para estudiarlo. PeroAl estudiar los receptores de serotonina de longitud completa, los investigadores del nuevo estudio mostraron cómo interactúan sus diferentes porciones. Los investigadores describen "una orquestación finamente sintonizada de tres movimientos de dominio" que permite a los receptores controlar elegantemente los pasillos a través de las membranas celulares.
El estudio revela cómo funcionan los receptores de serotonina, dice el primer autor del estudio, Sandip Basak, PhD, becario postdoctoral en el departamento de fisiología y biofísica de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve. "El receptor de serotonina actúa como una puerta de entrada, o canal, desde"fuera de la célula hacia adentro", dice. "Cuando la serotonina se une al receptor, el canal cambia la conformación de cerrado a abierto. Con el tiempo se tuerce a un estado 'desensibilizado', donde el canal se cierra pero la serotonina permanece unida.reactivarse ". Las diferentes conformaciones ayudan a los receptores de serotonina a servir como" guardianes "en las membranas celulares.
Los medicamentos que se unen a los receptores de serotonina y los inhiben, también conocidos como Setrons, se recetan ampliamente para controlar los vómitos asociados con las terapias contra el cáncer y las enfermedades gastrointestinales. Pero muchos de estos medicamentos tienen efectos secundarios graves ". Muchas personas que tomanestos medicamentos experimentan síntomas desagradables. Estos efectos secundarios han impedido un uso más generalizado ", dice el líder del estudio Sudha Chakrapani, PhD, profesor asociado de fisiología y biofísica en la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve. Sugiere diseñar medicamentos que se dirijan a la conformación específica de los receptores de serotoninapodría ayudar.
"El diseño exitoso de terapias más seguras se ha ralentizado porque actualmente existe una comprensión limitada de la estructura del receptor de serotonina en sí y de lo que sucede después de que la serotonina se une", dice Chakrapani. "Nuestra nueva estructura del receptor de serotonina en estado de reposo tieneel potencial para servir como un plan estructural para impulsar el diseño de medicamentos dirigidos y mejores estrategias terapéuticas "
La estructura recientemente revelada prepara el escenario para determinar las estructuras del receptor en las formas activas y unidas a fármacos. Estos descubrimientos son cruciales para pintar una imagen completa de cómo funciona el receptor. Los investigadores podrían aplicar la misma tecnología utilizada en el nuevo estudio- microscopía crioelectrónica - para revelar conformaciones adicionales del receptor de serotonina. La tecnología ganó un premio Nobel 2017 y ya ha ayudado a los investigadores a resolver estructuras 3D para proteínas centrales de cálculos renales y otras dolencias. "Cryo-EM" permite a los investigadores ampliary vea las estructuras de proteínas en detalle atómico. Los microscopios de alta potencia toman instantáneas de proteínas en acción y las compilan en modelos estructurales 3D.
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Materiales proporcionado por Universidad Case Western Reserve . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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