Un nuevo estudio de UC San Francisco ha demostrado que un virus que mata el cáncer "oncolítico" actualmente en ensayos clínicos puede funcionar como una vacuna contra el cáncer; además de matar algunas células cancerosas directamente, el virus alerta al sistema inmunitariopresencia de un tumor, lo que desencadena una respuesta inmune potente y generalizada que mata las células cancerosas lejos de la región infectada por el virus.
Utilizando enfoques novedosos para examinar exactamente cómo los virus oncolíticos atacan los tumores, el nuevo estudio, publicado en línea en forma temprana el 19 de diciembre de 2017 e impreso en la edición del 15 de febrero de 2018 Investigación del cáncer - proporcionó información sorprendente sobre cómo una infección viral puede cooperar con el sistema inmunitario para atacar las células cancerosas. El estudio destaca la oportunidad de combinar esta forma de terapia con medicamentos de inmunoterapia contra el cáncer, como los inhibidores de los puntos de control, que liberan el cáncer completo del sistema inmunitariopoder de lucha, dicen los investigadores.
La idea de que los virus podrían combatir el cáncer se remonta a principios del siglo XX, cuando los médicos notaron que los pacientes con cáncer a veces experimentaron una remisión dramática después de contraer infecciones virales. Los investigadores han estado desarrollando virus oncolíticos desde la década de 1980, pero después de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.En 2015, la aprobación de Amgen's Imlygic T-Vec como la primera terapia viral oncolítica en los EE. UU., Estos virus se han convertido en un área de desarrollo terapéutico muy vigilada.
Sin embargo, los investigadores todavía están tratando de comprender los fundamentos de cómo las terapias virales en realidad matan las células cancerosas y cómo optimizar sus efectos. En diferentes contextos, los virus parecen capaces de atacar a los tumores de varias maneras diferentes, al infectarlos directamente, al liberar proteínas tumorales que desencadenan una respuesta inmunitaria amplia contra el cáncer y al dañar el suministro de sangre, los tumores necesitan para sobrevivir.
Para comprender mejor los mecanismos subyacentes de estas terapias virales, se forjó una colaboración entre el investigador vascular UCSF Donald McDonald, MD, PhD, e investigadores de la biotecnología SillaJen Biotherapeutics Inc. anteriormente Jennerex Biotherapeutics, Inc., con sede en San Francisco.subsidiaria de SillaJen, Inc., con sede en Corea.
SillaJen está desarrollando una terapia viral oncolítica llamada Pexa-Vec, actualmente en ensayos clínicos de fase III y fase Ib / II para su uso contra los cánceres primarios de hígado y colorrectal, respectivamente. Pexa-Vec es un virus diseñado basado en el virus inocua de la vacuna contra la viruela vacuna- También es la base de la vacuna original contra la viruela. Las primeras observaciones que sugieren que el virus podría atacar el cáncer en parte al dañar los vasos sanguíneos que alimentan el crecimiento del tumor llevaron al equipo de SillaJen a buscar una colaboración con McDonald, un experto en vasculatura tumoral, para investigarEl mecanismo de acción del virus en modelos animales.
"Esto me llamó la atención en parte porque este virus podría administrarse sistémicamente mediante inyección intravenosa, en contraste con la mayoría de los virus oncolíticos que se inyectan en el tumor mismo, lo que obviamente limita su potencial terapéutico contra los cánceres que son inaccesibles o se han propagado a múltiplessitios en el cuerpo ", dijo McDonald, quien es miembro del Centro Integral de Cáncer Familiar Helen Diller de UCSF y del Instituto de Investigación Cardiovascular de UCSF.
El virus Pexa-Vec fue desarrollado originalmente por Michael Mastrangelo, MD, y Edmund Lattime, PhD, de la Universidad Thomas Jefferson en Filadelfia, quienes diseñaron el inofensivo virus vaccinia para infectar solo las células cancerosas y otras células que se dividen rápidamente, así como paraestimular la actividad inmune, con la esperanza de aumentar la respuesta inmune a los tumores.
Para estudiar cómo el virus modificado ataca los tumores, los investigadores del laboratorio McDonald lo inyectaron por vía intravenosa en ratones genéticamente modificados para desarrollar cáncer de páncreas neuroendocrino. Descubrieron que el virus no pudo infectar órganos sanos o enfermar a los animales, pero logró infectar la sangrevasos sanguíneos dentro de los tumores. Estas infecciones iniciales causaron que los vasos fugas y expongan las células tumorales al virus. En estos experimentos, el virus logró infectar y destruir solo una pequeña proporción de células tumorales directamente, encontraron los investigadores, pero dentro de los cinco días posteriores aEn la infección inicial, el resto del tumor comenzó a ser destruido por una poderosa reacción inmune.
"Al principio, se infectaron pequeñas manchas del tumor, pero luego la mayoría del tumor comenzó a morir", dijo McDonald. "Pudimos demostrar que si bien solo alrededor del cinco por ciento de las células estaban infectadas por el virus, la cantidad delas células que fueron asesinadas fueron más de diez veces más altas. Hasta donde yo sé, nadie ha hecho este tipo de análisis ".
Los investigadores descubrieron que al matar algunas células tumorales directamente, la infección viral expuso proteínas tumorales que podrían ser detectadas por el sistema inmunitario, provocando un ataque inmune en el resto del tumor. Los investigadores demostraron esto al eliminar temporalmente el sistema inmunelas células que matan el cáncer del sistema, llamadas CD8 + o células T citotóxicas, y muestran que sin estas células, el virus mataba solo el cinco por ciento inicial de las células cancerosas.
El equipo de McDonald's se preguntó si podrían mejorar la eficacia del virus al agregar un segundo medicamento llamado Sutent sunitinib que bloquea el crecimiento de los vasos sanguíneos y altera la función inmune. La combinación funcionó, con una muerte tumoral significativamente mayor que con el virus solo.Cuando los investigadores examinaron los tumores, descubrieron que el segundo fármaco actuaba haciendo que el sistema inmunitario se hiper-alertara a las proteínas tumorales liberadas por la infección viral, en lugar de a través de los efectos en los vasos sanguíneos del tumor
Este hallazgo sugiere que combinar la capacidad de Pexa-Vec para despertar el sistema inmune a signos de cáncer previamente ignorados con la última generación de inhibidores de punto de control, que actúan al desatar toda la fuerza del sistema inmune, podría ser una terapia de combinación extremadamente potente.
"La pregunta con la inmunoterapia siempre ha sido: ¿por qué el sistema inmunitario no detecta y ataca naturalmente las células cancerosas?", Dijo McDonald. "Parece que estos virus son como estallar una bomba que irrita el sistema inmunitario. La infecciónlibera antígenos tumorales de una manera que inicia la respuesta inmune ".
En un esfuerzo por explotar aún más el potencial de Pexa-Vec para activar el sistema inmune para combatir el cáncer, como se ve en los datos preclínicos de McDonald's, SillaJen anunció recientemente un nuevo ensayo clínico en colaboración con Regeneron Inc., con sede en Nueva York, para probar Pexa-Vec y REGN2810, un inhibidor del punto de control PD-1, en combinación contra el carcinoma de células renales, y recientemente firmaron un acuerdo de investigación patrocinado con UCSF para permitir el apoyo conjunto de experimentos preclínicos paralelos por parte del equipo de McDonald's.
"El trabajo preclínico realizado por el laboratorio McDonald ha sido extremadamente informativo al ayudarnos a comprender que Pexa-Vec está funcionando como una vacuna para sensibilizar al sistema inmunitario para atacar el cáncer", dijo James Burke, CMO de SillaJen Biotherapeutics. "NuestroLa colaboración continua nos ayudará a comprender la mejor manera de combinar Pexa-Vec con inmunomodulación, como la terapia con anticuerpos anti-PD1 para maximizar la respuesta inmunitaria antitumoral. Si el virus está encendiendo un fuego dentro del tumor, queremos ver si podemosuse estos moduladores inmunes para verter gas sobre las llamas "
Minah Kim, PhD, Maximilian Nitschké, PhD, y Barbara Sennino, PhD, de UCSF fueron los primeros autores del nuevo artículo. Entre los autores adicionales estuvieron Patrizia Murer, Brian J. Schriver, Alexander Bell, Aishwarya Subramanian, Corry E. McDonald,y Howard Cha, de UCSF; Jiahu Wang, PhD, Marie-Claude Bourgeois-Daigneault, PhD, y John C. Bell, PhD, del Instituto de Investigación del Hospital de Ottawa, y David H. Kirn, MD, Naomi De Silva, PhD,y Caroline J. Breitbach, PhD, de SillaJen Biotherapeutics, Inc. en San Francisco.
La investigación fue apoyada en parte por fondos de SillaJen, Inc., el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre R01 HL059157, R01 HL127402, P01HL024136 de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., La Red de Excelencia Transatlántica de la Fundación Leducq 11CVD03 y la Fundación Angel-Works. El antiguo programa Discovery de la Universidad de California proporcionó fondos iniciales para proporcionar fondos de contrapartida para la investigación de la UC patrocinada por empresas de biotecnología con sede en California.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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