Durante un derrame cerebral o una convulsión epiléptica, las neuronas en las partes afectadas del cerebro se disparan a una velocidad anormalmente rápida. Un subproducto de esta condición es que el pH del cerebro cae notablemente, lo que hace que el ambiente local sea inhóspitamente ácido.
Utilizando un poderoso método de microscopía llamado cryo-EM, los biólogos del Laboratorio Cold Spring Harbor CSHL han descubierto cómo un elemento clave de la fisiología cerebral, un puerto de acoplamiento para neurotransmisores excitadores llamado receptor NMDA, puede funcionar en este ambiente hostil.
Un equipo dirigido por el profesor de CSHL, Hiro Furukawa, ha publicado imágenes de alta resolución de una variante del receptor NMDA que está adaptada para funcionar a pH bajo. "Hemos sabido durante al menos 20 años que los diferentes tipos de receptores NMDA funcionan claramente, especialmente en un ambiente acidificado creado por convulsiones y derrames cerebrales ", dice Furukawa." Hasta ahora, no hemos entendido el mecanismo molecular subyacente ".
Los receptores NMDA se sientan en la membrana de las neuronas excitadoras, donde forman poros y controlan las señales eléctricas al "bloquear" el flujo de átomos o iones cargados eléctricamente, dentro y fuera. Los receptores NMDA están activos cuando el cerebro está aprendiendo y formando nuevosrecuerdos. Se cree que las disfunciones del receptor están involucradas en una variedad de enfermedades que incluyen enfermedades neurodegenerativas, dolor, depresión y esquizofrenia.
El equipo de Furukawa muestra cómo los receptores NMDA pueden variar ligeramente en su composición proteica gracias a un mecanismo celular llamado empalme alternativo, un proceso que permite que un solo gen genere distintas variantes de una sola proteína. Una "variante de empalme" del receptor queestá presente en el cerebro resulta ser menos sensible que otras versiones a un ambiente ácido.
El receptor NMDA es lo que los científicos llaman un tetrámero; piense en él como un tubo compuesto por cuatro proteínas que conectan el interior de una neurona con el ambiente exterior. Las cuatro proteínas están entrelazadas de tal manera que dejan un espacio abiertocorriendo por su centro: el canal iónico
Las cuatro proteínas del receptor vienen en dos conjuntos de dos: "subunidades" llamadas GluN1 y GluN2. El equipo de Furukawa imaginó una variante del receptor en el que una porción de la subunidad GluN1 se altera ligeramente. Esta alteración cambia la arquitectura deel receptor, al dibujar las subunidades GluN1 y GluN2 en un abrazo más apretado. Esto, a su vez, altera una interfaz con una parte de la estructura más grande donde se encuentra un sensor de pH.
El resultado es que todo el receptor se vuelve menos sensible a los cambios en el pH. "Hemos aprendido de la naturaleza cómo este receptor puede permanecer intacto y funcionar cuando el ambiente se vuelve hostil", dice Furukawa. "Investigaciones como esta informan los esfuerzospara crear terapias que aborden el mal funcionamiento de este importante receptor "
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Materiales proporcionados por Laboratorio Cold Spring Harbor . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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