Un equipo de investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC ha desarrollado una nueva terapia para el accidente cerebrovascular isquémico causado por un coágulo y ha demostrado en un modelo preclínico que inhibe localmente el complemento en y alrededor del núcleo del accidente cerebrovascular, pero noinhibe el funcionamiento del sistema del complemento en otras áreas del cuerpo. Sus hallazgos se informan en un artículo publicado en línea el 16 de mayo de 2018 por Medicina traslacional de la ciencia .
El sistema del complemento es un componente de las respuestas inmunes innatas y adaptativas y su doble papel tanto en la lesión como en la recuperación lo ha convertido en un objetivo desafiante para las posibles terapias contra el accidente cerebrovascular.
"Hay un núcleo isquémico donde la mayor privación de oxígeno ocurre durante un accidente cerebrovascular isquémico. Las neuronas en esa área se dañan irreparablemente y mueren. Pero las neuronas dañadas fuera del núcleo del accidente cerebrovascular se pueden salvar", explica el investigador principal y autor principal Stephen Tomlinson, Ph.D., Profesor y vicepresidente de investigación y desarrollo de la facultad en el Departamento de Microbiología e Inmunología del MUSC. "Desafortunadamente, el complemento se activa y señala que estas neuronas dañadas deben eliminarse del cerebro antes de que tengan la oportunidad de recuperarse".
Durante un accidente cerebrovascular isquémico, las neuronas en el área perilesional o penumbra, adyacentes al núcleo del accidente cerebrovascular, están sujetas a un estrés extremo. En respuesta, las neuronas perilesionales dejan de funcionar y entran en "modo de supervivencia".
"Cuando las células en el núcleo del accidente cerebrovascular mueren, liberan toxinas dañinas en el tejido cerebral circundante", explica Ali Alawieh, candidato a doctor en medicina / doctorado en el Departamento de Microbiología e Inmunología y primer autor del artículo. "Neuronas enestas áreas cercanas responden cerrándose temporalmente. Un sistema de reconocimiento inmunitario que consiste en anticuerpos naturales ve células estresadas que no funcionan y asume que están a punto de morir y liberan sus propias toxinas dañinas, por lo que activa el sistema del complemento para comenzar a eliminarcélulas dañadas. Todo es parte de los procesos homeostáticos normales del cuerpo, pero, en el accidente cerebrovascular, el complemento se vuelve patológico y etiqueta de forma inapropiada las neuronas vivas para su eliminación ".
El equipo realizó una serie de experimentos para aclarar el papel del complemento en el accidente cerebrovascular, ya que contribuye a los procesos neurodegenerativos y neurorregenerativos. Pero, como a veces sucede, un hallazgo inesperado los llevó a ajustar su enfoque. Mientras que la fagocitosis microglial ingestión por microglia de las neuronas se ha descrito previamente, los experimentos del equipo revelaron que este proceso también ocurre después del accidente cerebrovascular.
"Estábamos viendo material neuronal dentro de las células microgliales y, al principio, pensamos que debía ser algún tipo de artefacto. Fue una sorpresa", dice Alawieh "Entonces, repetimos el experimento varias veces para asegurarnos de que la fagocitosis delas neuronas vivas era realmente lo que estaba sucediendo. No sabíamos que eso ocurría en el área perilesional después del accidente cerebrovascular ".
Descubrieron que las neuronas vivas pero estresadas muestran patrones moleculares asociados al peligro DAMP, también llamados neoepítopos que desencadenan el depósito del complemento C3d en la membrana celular externa. El C3d marca a la neurona para su eliminación rápida por microglia inflamatoria."El mecanismo ayuda a explicar la rápida pérdida de neuronas observada en el área perilesional. Posiblemente de mayor importancia es que este mecanismo también promueve un ambiente proinflamatorio que impulsa una inflamación crónica altamente dañina después del accidente cerebrovascular".
Para inhibir estos procesos, el equipo desarrolló un nuevo agente terapéutico para inhibir la activación del complemento localmente en sitios donde las células expresan DAMP o neoepítopos. Vincularon un fragmento de anticuerpo que reconoce un neoepítopo postisquémico el vehículo a un inhibidor del complementonombrándolo B4Crry y lo probó en un modelo de accidente cerebrovascular murino. Descubrieron que B4Crry se uniría a las células hipóxicas privadas de oxígeno e inhibiría la activación del complemento, pero no se unió a las células normalmente oxigenadas. También descubrieron que B4Crry tiene un corto circulatoriovida media pero una vida media tisular prolongada 35 horas: características que aseguran que la inhibición del complemento se limitará al tejido cerebral afectado y no afectará la activación sistémica del complemento sérico.
Los animales tratados con B4Crry mostraron una deposición reducida de C3d en el cerebro post isquémico, déficits neurológicos mejorados y un volumen de infarto reducido 24 horas después del accidente cerebrovascular en comparación con los animales control. Durante el transcurso de un período de recuperación de 15 días, los animales tratados con B4Crry tuvieronmenos déficits neurológicos y lesiones más pequeñas, así como una mayor recuperación de los déficits iniciales que los controles. En general, el grupo tratado con B4Crry tuvo curvas de aprendizaje más rápidas, mejor retención de la memoria aprendida y un aumento de cuatro veces en los neuroblastos corticales y del hipocampo que los animales no tratados.
Es importante destacar que B4Crry fue protector en animales machos, hembras, adultos y ancianos, y los beneficios fueron evidentes durante un período de 30 días y en animales tratados hasta 24 horas después del accidente cerebrovascular. Esta es una ventana de tratamiento notablemente más larga que para el plasminógeno tisularactivador tPA, un fármaco llamado "destructor de coágulos", y la única intervención farmacológica para el accidente cerebrovascular disponible actualmente. Además, a diferencia del tPA, B4Crry, cuya seguridad y eficacia requerirán, por supuesto, verificación en ensayos clínicos en humanos, podría en teoríaadministrarse a pacientes con riesgo de sangrado.
Las infecciones son una causa importante de morbilidad y mortalidad después del accidente cerebrovascular, y se ha demostrado que la inhibición del complemento sistémico aumenta el riesgo de infección. B4Crry, sin embargo, no aumentó el riesgo de infección, ofreciendo una ventaja crítica.
"Este inhibidor está dirigido específicamente al sitio de la lesión en el cerebro para que pueda administrarse a una dosis que no afecte la actividad del complemento sistémico", explica Tomlinson. "De esa manera no afectamos el mecanismo inmunitario del sistema del complemento del pacientey no aumente el riesgo de infecciones como la neumonía. El área perilesional es un objetivo terapéutico para los tratamientos de accidente cerebrovascular porque allí es donde aún se pueden salvar las neuronas. El complemento se deposita y las microglias atacan a las neuronas que de otro modo podrían recuperar su función. Encontramos que B4Crryprevino la fagocitosis microglial de estas neuronas vivas ".
Alawieh destaca las ventajas potenciales adicionales de este enfoque. "Esta terapia también permite más tiempo para intervenir y solo requiere una inyección simple", dice Alawieh. "Rompe el ciclo de respuesta inflamatoria y previene la inflamación crónica en el cerebro, lo cualsaber puede continuar por muchos años después de un derrame cerebral
El equipo ya ha investigado este enfoque en otras afecciones, como la enfermedad cardiovascular y planea estudiar más a fondo la inhibición del complemento en la lesión cerebral traumática TBI para comprender cómo los mecanismos dependientes del complemento afectan los resultados de TBI. También han demostrado que el epítopo B4 esexpresado en otros tejidos humanos lesionados y esperamos llevar la terapia B4Crry a ensayos clínicos con pacientes humanos en el futuro cercano.
Divulgación: Tomlinson es inventor de una solicitud de patente para inhibidores de complemento dirigidos a anticuerpos naturales presentada por la Universidad de Colorado PCT / US2014 / 012831 y es consultor de AdMIRx, Inc., una compañía que desarrolla inhibidores de complemento.Stock de AdMIRx.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :