El sistema inmunitario innato es la primera línea de defensa, con células que identifican rápidamente motivos "extraños" de virus y bacterias y montan un contraataque para eliminarlos. Como estrategia clave para detectar la presencia de patógenos, las células deEl sistema inmune innato utiliza receptores que pueden identificar el ADN microbiano y, a su vez, activar una proteína llamada STING estimulador de genes de interferón. Una vez activado, STING activa los genes que ayudan a las células a combatir el patógeno infeccioso.
No obstante, el sistema inmune innato puede volverse contra el cuerpo mismo, causando una serie de enfermedades, que se denominan autoinflamatorias. Pero aunque las moléculas involucradas en el sistema inmune innato están bien estudiadas, desarrollan fármacos que actúan sobre moléculas específicasde interés sigue siendo un gran desafío.
Ahora, el laboratorio de Andrea Ablasser en EPFL ha descubierto los primeros compuestos de su clase que se unen específicamente a STING y bloquean efectivamente su actividad. El equipo utilizó un ensayo de detección para encontrar moléculas que pueden suprimir la activación celular mediada por STING.extrajo dos series de compuestos separadas que pueden bloquear STING, tanto en células humanas como en células de ratón.
Para descubrir el mecanismo de acción de los compuestos, los investigadores mutaron minuciosamente varios de los aminoácidos que forman STING para descubrir cuáles son los objetivos de los compuestos. Al hacerlo, los científicos identificaron una cisteína transmembrana conservada, quese une a los compuestos de manera irreversible. Como consecuencia de esta interacción, este residuo de cisteína en particular ya no puede sufrir palmitoilación, una modificación postraduccional que une un ácido graso ácido palmítico a STING.
Aunque no sabemos exactamente cómo este proceso químico se conecta con la actividad de STING, los científicos observaron que cuando STING se activó en el curso de sus experimentos, se reunió en grupos multiméricos, un efecto bien conocido de palmitoilación.Esta observación agrega evidencia de que se requiere palmitoilación para que STING desempeñe su papel durante las respuestas inmunes innatas, presentando otro objetivo potencial para bloquear STING en el contexto de la enfermedad autoinflamatoria.
Finalmente, el equipo llevó a cabo estudios preclínicos de prueba de concepto para probar el efecto de los compuestos en enfermedades autoinflamatorias reales. Para esto, los científicos utilizaron los compuestos para tratar ratones con mutaciones que activan constitutivamente STING, produciendo asítipo de enfermedad autoinflamatoria similar a la que se observa en humanos.
En un hallazgo emocionante, el tratamiento con cualquiera de las clases de compuestos redujo significativamente las características patogénicas clave en ratones. De importancia, una prueba in vitro en células humanas cultivadas con estas pequeñas moléculas también mostró eficacia para bloquear la versión humana de STING apoyando aún más el potencial terapéuticode estos compuestos en humanos. Sin embargo, la confirmación de este efecto requeriría ensayos clínicos formales.
Los compuestos descubiertos se describen como "moléculas pequeñas", que es un término utilizado para moléculas con bajo peso molecular y hasta un tamaño nanométrico. De hecho, la mayoría de los medicamentos son moléculas pequeñas, lo que significa que los compuestos descubiertos son prometedores para el fármacodesarrollo.
"Nuestro trabajo descubrió un mecanismo inesperado para atacar STING y proporcionó la primera prueba de concepto de que las terapias anti-STING son eficaces en la enfermedad autoinflamatoria", dice Andrea Ablasser. "Más allá de los síndromes autoinflamatorios monogénicos específicos, el sistema inmune innato está implicadoen condiciones 'inflamatorias' aún más amplias, por lo que estamos entusiasmados de aprender más sobre el papel de STING en las enfermedades humanas ".
Con EPFL, los autores han presentado solicitudes de patentes provisionales relacionadas con inhibidores de STING.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela Politécnica Federal de Lausana . Original escrito por Nik Papageorgiou. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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