Imagine acostar a su hijo, solo para que fallezca inexplicablemente mientras duerme. Esta es la realidad escalofriante para muchas víctimas de muerte súbita inesperada en la epilepsia, o SUDEP, que cobra la vida de 1 de cada 1,000 personas conepilepsia u otros trastornos convulsivos.
Los pacientes con una enfermedad rara llamada síndrome de Dravet tienen un mayor riesgo de SUDEP. En la enfermedad, los lactantes aparentemente sanos desarrollan convulsiones frecuentes y prolongadas, que afectan catastróficamente su desarrollo y calidad de vida.
Los científicos de Michigan Medicine han estado en una búsqueda para comprender mejor la conexión y las posibles formas de prevenir SUDEP en esta población.
El ochenta por ciento de los pacientes con síndrome de Dravet tienen variantes en un gen, SCN1A, que codifica los canales de sodio Nav1.1 en el corazón y el cerebro. Los canales de sodio son como una puerta que permite que los iones de sodio atraviesen una membrana celular, produciendo uncargar.
Las mutaciones SCN1A en personas con síndrome de Dravet provocan trastornos eléctricos dentro de las células. Aunque las convulsiones son el resultado de señales eléctricas anormales en el cerebro, los investigadores sospechan que también pueden surgir problemas en el corazón.
"Teníamos la hipótesis de que dado que estos niños tienen la misma mutación en sus canales de sodio en el corazón y el cerebro, podrían tener arritmias cardíacas", dice Lori Isom, Ph.D., presidenta del Departamento de Farmacología de Michigan Medicine"Pudimos reunir pruebas de que lo hacen"
El trabajo se publica en la revista Informes de células madre .
Isom y su colega clínico, Jack M. Parent, MD, profesor de neurología y codirector del Centro Integral de Epilepsia en la UM, primero observaron modelos de ratones y luego células recolectadas de niños con síndrome de Dravet.
Su descubrimiento: las mutaciones asociadas con el síndrome de Dravet en ratones condujeron a irregularidades en los canales de sodio del músculo cardíaco.
Y esas irregularidades podrían ser fatales. Las variaciones en los canales de sodio en el corazón pueden causar arritmias ventriculares, que ocurren cuando las cámaras inferiores del corazón comienzan a latir de manera anormal.
Qué pueden decir las células madre
Para ver si ese hallazgo apareció en personas, Isom y Parent recolectaron células de la piel de pacientes pediátricos con síndrome de Dravet en todo el mundo. Luego, convirtieron esas células en células madre pluripotentes inducidas, que son células que tienen la capacidad de convertirse en cualquiercélula en el cuerpo.
Al convertirlos en células cardíacas, los investigadores pudieron demostrar que a pesar de la pérdida del gen SCN1A, hubo un aumento en la corriente de sodio en las células cardíacas.
"Su cuerpo necesita mantener la homeostasis ... no solo se queda ahí parado y recibe el insulto, hace algo en respuesta", explica Isom. "Entonces, qué hace la célula para tratar de enderezar el barco, por así decirlo"., es aumentar la expresión de otro canal de sodio que no está mutado. Pero eso parece dar lugar a una sobreexpresión incontrolada que produce demasiada corriente de sodio ".
De hecho, Isom recuerda que ella y Parent hicieron sonar una alarma al mirar las células de un paciente: "Cuando vimos un gran aumento en la corriente de sodio, nos miramos y dijimos 'si este era nuestro hijo, nosotros'me gustaría saberlo ''
Recomendaron que ese niño se someta a un examen cardíaco completo para detectar anomalías, que resultaron estar presentes.
Aunque las arritmias cardíacas pueden ayudar a explicar la brusquedad de SUDEP, persisten las incertidumbres.
"La pregunta es, ¿por qué mueres después de la convulsión número 1000 cuando no moriste en el 999?", Dice Isom. "Las arritmias cardíacas ligadas a los canales de sodio casi siempre ocurren durante el sueño. Esa fue una gran señal de alerta parahace años cuando comenzamos a trabajar en este proyecto "
Para proporcionar evidencia adicional de que la mutación SCN1A estaba causando estragos en el corazón, el equipo de Parent and Isom utilizó la tecnología CRISPR-cas9 para eliminar molecularmente el gen de las células de un niño sano sin epilepsia. Cuando repitieron su experimento con esas células, vieronel mismo aumento en la corriente de sodio
A continuación, Isom y Parent planean observar diferentes mutaciones genéticas relacionadas con SUDEP y el posible uso de medicamentos reutilizados para tratar el síndrome de Dravet y otras formas de epilepsia.
"Esto es medicina personalizada", dice Isom. "Esto es lo que todos buscamos en el gran esquema de las cosas. Lleva mucho tiempo y mucho dinero, pero funciona. Si podemos ayudar a un niño, entonces esvale la pena."
El estudio fue en coautoría con Chad Frasier, Ph.D., del Departamento de Farmacología y Helen Zhang del Departamento de Neurología. El trabajo está respaldado por las subvenciones NIH T32HL007853, UL1TR000433, R37-NS076752 y U01-NS090364.
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Materiales proporcionado por Medicina de Michigan - Universidad de Michigan . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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