Un nuevo estudio proporciona nuevos objetivos potenciales para tratar la epilepsia y nuevas ideas fundamentales sobre la relación entre las neuronas y sus células "auxiliares" gliales. In eLife , los científicos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT informan haber encontrado una secuencia clave de eventos moleculares en los que la mutación genética en un modelo de epilepsia de mosca de la fruta deja a las neuronas vulnerables a ser hiper activadas por el estrés, lo que lleva a convulsiones.
Alrededor de 60 millones de personas en todo el mundo tienen epilepsia, una afección neurológica caracterizada por convulsiones resultantes de una actividad neuronal excesiva. El modelo "zydeco" vuela en el estudio experimentando convulsiones de manera similar. Desde que descubrió zydeco, el laboratorio del neurobiólogo del MIT Troy Littleton,El Profesor Menicon en Neurociencia, ha estado investigando por qué la mutación zydeco de las moscas lo convierte en un modelo poderoso de epilepsia.
Al comenzar el estudio, el equipo dirigido por el postdoc Shirley Weiss sabía que la mutación zydeco se expresaba específicamente en las células gliales de la corteza y que la proteína que produce ayuda a bombear iones de calcio fuera de las células. Pero eso no explica mucho sobrepor qué la dificultad de una célula glial para mantener un flujo y reflujo natural de iones de calcio llevaría a las neuronas adyacentes a volverse demasiado activas bajo tensiones inductoras de convulsiones, como temperaturas de grado de fiebre o la mosca que se empuja alrededor.
La actividad de las neuronas aumenta y disminuye según el flujo de iones: para que una neurona se "dispare", por ejemplo, toma iones de sodio y luego para calmarse libera iones de potasio. Pero la capacidad de las neuronashacer eso depende de que haya un equilibrio propicio de iones fuera de la célula. Por ejemplo, demasiado potasio afuera hace que sea más difícil deshacerse del potasio y calmarse.
La necesidad de un equilibrio iónico, y la forma en que se ve alterada por la mutación zydeco, resultó ser la clave del nuevo estudio. En una serie de experimentos de cuatro años, Weiss, Littleton y sus coautoresdescubrió que el exceso de calcio en las células de la corteza gliana hace que se active de manera hiper activa una vía molecular que los lleva a retirar muchos de los canales de potasio que típicamente despliegan para eliminar el potasio de las neuronas. Con demasiado potasio sobrante, las neuronas no pueden calmarsecuando están emocionados y se producen convulsiones.
"Nadie ha demostrado realmente cómo la señalización de calcio en la glía podría comunicarse directamente con este papel más clásico de las células gliales en el tampón de potasio", dijo Littleton. "Así que este es un descubrimiento realmente importante que vincula una observación que se ha encontrado en la glía paramucho tiempo, estas oscilaciones de calcio que nadie entendió realmente, a una función biológica real en las células gliales, donde está contribuyendo a su capacidad para regular el equilibrio iónico alrededor de las neuronas ".
Nuevos objetivos para la intervención
El trabajo de Weiss establece una secuencia detallada de eventos, que implican varios actores y procesos moleculares específicos. Ese conocimiento enriquecido significó que, en el camino, ella y el equipo encontraron múltiples pasos en los que podrían intervenir para prevenir las convulsiones.
Ella comenzó a resolver el problema desde el extremo del calcio. Con demasiado calcio en marcha, preguntó, ¿qué genes podrían estar en una vía relacionada de tal manera que, si se evitara su expresión, no se producirían convulsiones? Interfirió con la expresión en 847 potencialmentegenes relacionados y encontraron que alrededor de 50 ataques afectados. Entre ellos, uno se destacó tanto por estar estrechamente relacionado con la regulación del calcio como por expresarse en las células clave de la corteza glia de interés: la calcineurina. Inhibir la actividad de la calcineurina, por ejemplo con los medicamentos inmunosupresoresCiclosprorina A o FK506, convulsiones bloqueadas en moscas mutantes zydeco.
Weiss luego observó los genes afectados por la vía de la calcineurina y encontró varios. Un día, en una conferencia donde estaba presentando un póster de su trabajo, un observador mencionó que los canales de potasio gliales podrían estar involucrados. Efectivamente, encontró un particularuno llamado "hombre de arena" que, cuando se derribó, provocó convulsiones en las moscas. Investigaciones posteriores mostraron que la hiperactivación de calcineurina en zydeco glia condujo a un aumento en un proceso celular llamado endocitosis en el que la célula estaba volviendo a llevar demasiado hombre de arenael cuerpo celular. Sin que el hombre de arena se quede en la membrana celular, la glía no podría eliminar efectivamente el potasio del exterior.
Cuando Weiss y sus coautores interfirieron para suprimir la endocitosis en las moscas zydeco, también pudieron reducir las convulsiones porque eso permitió que más sandman persistiera donde podría reducir el potasio. Sandman, en particular, es equivalente a una proteína en mamíferos llamada TRESK.
"La orientación farmacológica de las vías gliales podría ser una vía prometedora para el desarrollo futuro de fármacos en el campo", escribieron los autores eLife .
Además de esa ventaja clínica, el estudio también ofrece algunas nuevas ideas para la neurociencia más fundamental, dijeron Littleton y Weiss. Mientras que las moscas zydeco son buenos modelos de epilepsia, la corteza de Drosophila tiene una propiedad que no se encuentra en los mamíferos: solo se contactanel cuerpo celular de las neuronas, no las conexiones sinápticas en sus axones y ramas dendríticas. Eso los convierte en un banco de pruebas inusualmente útil para aprender cómo interactúan las glías con las neuronas a través de su cuerpo celular frente a sus sinapsis. El nuevo estudio, por ejemplo, muestra un mecanismo clavepara mantener el equilibrio iónico para las neuronas.
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Materiales proporcionado por Instituto Picower en el MIT . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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