El cuerpo humano asegura que la concentración de calcio en la sangre permanezca constante. De la misma manera, el piloto automático de un avión mantiene al avión volando a una altitud constante. Lo que tienen en común es que tanto el cuerpo como el piloto automático emplean una retroalimentación integral sofisticadamecanismos de control ver recuadro. Investigadores del Departamento de Ciencia e Ingeniería de Biosistemas de ETH Zurich en Basilea han logrado por primera vez construir un controlador integral de este tipo completamente desde cero dentro de una célula viva, como informan en el último número deel periódico Naturaleza . Su enfoque de biología sintética podría, entre otras cosas, hacer posible en el futuro optimizar los procesos de producción biotecnológica y regular la actividad hormonal a través de la terapia celular.
constante a pesar de las perturbaciones ambientales
Los ingenieros marinos fueron los primeros en construir tales sistemas de control de retroalimentación integral, usándolos para automatizar el gobierno del barco hace más de cien años. Desde entonces, se ha aplicado donde sea que sea necesario mantener, digamos, una dirección, temperatura, velocidado altitud constante y estable frente a influencias externas. El papel de la integración es que permite que el sistema de control realice correcciones basadas tanto en la cantidad como en la duración de la desviación del valor constante deseado.
También en biología han evolucionado mecanismos para mantener, por ejemplo, una concentración constante de sustancias en la sangre. Hace varios años, investigadores dirigidos por Mustafa Khammash, profesor del Departamento de Ciencia e Ingeniería de Biosistemas, demostraron que estos mecanismos biológicostambién son ejemplos de control de retroalimentación integral. "Este tipo de controladores integrales son extremadamente resistentes a perturbaciones ambientales inesperadas", dice Khammash, "lo que probablemente explica por qué el principio prevaleció en la evolución y es por qué es omnipresente en la tecnología".
Interacción de dos moléculas
Khammash y su equipo interdisciplinario de teóricos del control, matemáticos y biólogos experimentales han logrado por primera vez diseñar un controlador de retroalimentación integral en forma de una red reguladora genética sintética dentro de una bacteria. Su mecanismo de retroalimentación se basa en dos moléculas:- A y B - que se unen entre sí para volverse inactivas. Juntas, estas dos moléculas tienen la capacidad de mantener una concentración constante de una tercera molécula, C. El sistema está diseñado para que la molécula B promueva la producción de C, mientras quela tasa de producción de A depende de la concentración de C. El ciclo de retroalimentación consiste en el hecho de que cuando C es abundante, se producirá más A, lo que inactivará más B, lo que a su vez hará que la producción de C disminuya.
Como prueba de concepto, los científicos de ETH utilizaron este principio para controlar la producción de una proteína verde fluorescente en la bacteria Escherichia coli. Gracias al controlador de retroalimentación, las bacterias produjeron una cantidad constante de proteína fluorescente, incluso cuandoLos científicos, que querían probar el sistema, intentaron suprimir su producción utilizando inhibidores fuertes. En un segundo experimento, los investigadores lograron producir una población bacteriana que creció a un ritmo constante a pesar de los intentos de los científicos de interrumpir el crecimiento, nuevamenteen un esfuerzo por probar el mecanismo de retroalimentación.
Mejora de la biotecnología y las terapias
La biotecnología ahora podría poner en funcionamiento este nuevo mecanismo de control en bacterias para producir vitaminas, medicamentos, productos químicos o biocombustibles, con el mecanismo asegurando que la tasa de producción dentro de las bacterias se mantenga constante en su nivel óptimo.
Los científicos de ETH están desarrollando un mecanismo de control análogo para las células de mamíferos en un trabajo de investigación posterior, que allanará el camino para nuevas aplicaciones, incluidas las células de diseño con redes reguladoras genéticas para producir hormonas dentro del cuerpo de un paciente. Entre los que podrían beneficiarsede este enfoque son las personas con diabetes o deficiencia de tiroides. Los controladores de retroalimentación sintética también podrían usarse para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer. "En esta forma de terapia, las células inmunitarias deben ser lo suficientemente activas para combatir el tumor, pero no hiperactivas, ya queluego atacaría el tejido sano ", dice Khammash." Un mecanismo como el nuestro podría ajustar su actividad ".
controlador integral
Según el profesor de ETH Mustafa Khammash, la regulación de la concentración de calcio en la sangre es un buen ejemplo para ilustrar el principio de los controladores integrales en biología. Esta concentración está estrictamente regulada a un valor de aproximadamente 95 miligramos por litro de sangre,independientemente de la cantidad de calcio que una persona ingiera en los alimentos. Esta tasa incluso permanece constante durante la lactancia cuando se extrae mucho calcio de la sangre para producir leche. "Un nivel constante de calcio es esencial para el funcionamiento adecuado de muchos procesos fisiológicos,incluida la función muscular y nerviosa o la coagulación de la sangre ", dice Khammash.
La hormona PTH funciona como uno de los dos agentes de retroalimentación en el cuerpo en este contexto: la PTH promueve la movilización de calcio del tejido óseo al torrente sanguíneo. Cuanto menor es la concentración de calcio en la sangre, más PTH es producida por la paratiroidesglándulas. "Esta es una parte de la respuesta del cuerpo cuando los niveles de calcio son demasiado bajos", dice Khammash.
Pero para que la concentración de calcio vuelva por completo a la normalidad después de un pico o descenso repentino, agrega, se requiere un segundo mecanismo. Esta función recae en una forma biológicamente activa de vitamina D3, que promueve la absorción del calcio en el torrente sanguíneode alimentos parcialmente digeridos en el intestino delgado. Sin embargo, la producción de esta forma activa de vitamina D3 en los riñones depende de la concentración de PTH.
Juntas, estas dos hormonas son responsables de asegurar que la concentración de calcio en la sangre con el tiempo se desvíe lo menos posible y durante el menor tiempo posible de su nivel normal, o, en otras palabras, que la "integral dedesviación con respecto al tiempo ", como diría un matemático, se acerca a una constante. Por lo tanto, tal mecanismo de control se llama integral.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por ETH Zúrich . Original escrito por Fabio Bergamin. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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