El nuevo modelo de matemáticos ha identificado las principales fuentes de interespecies y variaciones interindividuales en la eficacia clínica de un fármaco modulador de reloj: fotosensibilidad y nivel de PER2. Esto permitió la medicina de precisión para la interrupción circadiana.
Un equipo de investigación matemática KAIST dirigido por el profesor Jae Kyoung Kim, en colaboración con Pfizer, aplicó una combinación de herramientas de simulación y modelado matemático para los trastornos del sueño de los ritmos circadianos CRSD para analizar los datos de animales generados por Pfizer. Este estudio se informó en Biología de sistemas moleculares como el artículo de portada el 8 de julio
Las compañías farmacéuticas han realizado extensos estudios en animales para determinar la candidatura de este nuevo medicamento. Sin embargo, los resultados de las pruebas en animales no siempre se traducen en los mismos efectos en los ensayos en humanos. Además, incluso entre humanos, la eficacia difiere entre individuos dependiendo defactores genéticos y ambientales de un individuo, que requieren diferentes estrategias de tratamiento.
Para superar estos obstáculos, los matemáticos de KAIST y sus colaboradores desarrollaron cronoterapéuticos adaptativos para identificar regímenes de dosificación precisos que podrían restaurar la fase circadiana normal en diferentes condiciones.
Un ritmo circadiano es un ciclo de 24 horas en los procesos fisiológicos de las criaturas vivientes, incluidos los humanos. Un reloj biológico en el núcleo supraquiasmático hipotalámico en el cerebro humano establece el tiempo para varios comportamientos humanos como el sueño.
Una interrupción del sistema de cronometraje endógeno causada por cambios en el patrón de vida de uno conduce a una fase avanzada o retrasada del ciclo de sueño-vigilia y a una desincronización entre los ritmos de sueño-vigilia, lo que resulta en CRSD. Para restablecer el tiempo normal de sueño, el tiempo delel reloj circadiano podría ajustarse farmacológicamente.
Pfizer identificó PF-670462, que puede ajustar el tiempo del reloj circadiano inhibiendo la quinasa del reloj central del reloj circadiano CK1d / e. Sin embargo, la eficacia de PF-670462 difiere significativamente entre ratones nocturnos y monos diurnos, cuyoslos horarios de dormir son opuestos
El equipo de investigación descubrió la fuente de tales variaciones entre especies en la respuesta a los medicamentos mediante la realización de miles de experimentos virtuales utilizando un modelo matemático, que describe las interacciones bioquímicas entre las moléculas del reloj y PF-670462. El resultado sugiere que se reduce el efecto de PF-670462por exposición a la luz en primates diurnos más que en ratones nocturnos. Esto indica que se debe considerar el fuerte efecto contrarrestante de la luz para regular efectivamente el reloj circadiano de humanos diurnos usando PF-670462.
Además, el equipo también encontró la fuente de variaciones entre pacientes en la eficacia del fármaco utilizando pacientes virtuales cuyos relojes circadianos se interrumpieron debido a diversas mutaciones. El grado de perturbación en el nivel endógeno de la molécula del reloj central PER2 afecta la eficacia.
Esto explica por qué los resultados clínicos de los fármacos moduladores de reloj son muy variables y ciertos subtipos no responden al tratamiento. Además, esto señala las limitaciones de las estrategias de tratamiento actuales adaptadas solo al tiempo de sueño y vigilia del paciente pero no a la causa molecularde trastornos del sueño.
El candidato a doctorado Dae Wook Kim, quien es el primer autor, dijo que esto motiva al equipo a desarrollar una cronoterapia adaptativa, que identifica un tiempo de dosificación óptimo personalizado del día al rastrear el tiempo de sueño-despertar de los pacientes a través de un dispositivo portátil ypermite un enfoque de medicina de precisión para los CRSD.
El profesor Jae Kyoung Kim dijo: "Como matemático, estoy emocionado de ayudar a permitir el avance de un nuevo candidato a fármaco, lo que puede mejorar la vida de tantos pacientes. Espero que este resultado promueva más colaboraciones en esta investigación traslacional".
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Materiales proporcionado por El Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea KAIST . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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