Las bacterias, como las personas, tienen relaciones complicadas: pueden ser amigables, neutrales o antagónicas entre sí, y esas relaciones pueden cambiar según las situaciones en las que se encuentren. Como interés en identificar las especies bacterianas presentes en elEl microbioma humano que contribuye a la salud y la enfermedad ha explotado en los últimos años, al igual que los esfuerzos para comprender cómo interactúan las diferentes especies de bacterias. Este conocimiento podría permitir la creación de terapias y herramientas basadas en bacterias que podrían usarse para mejorar la salud humana.sustancias valiosas o reparar ecosistemas microbianos. Sin embargo, descubrir las relaciones que ocurren simultáneamente entre múltiples especies dentro de un consorcio de bacterias en un entorno complejo como el intestino humano ha demostrado ser un desafío hercúleo.
Ahora, la ciencia está un paso más cerca de ese objetivo, gracias a los esfuerzos de un equipo de investigadores del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada, la Escuela de Medicina de Harvard HMS y el Hospital Brigham and Women's BWH.nuevo artículo publicado la semana pasada en mSystems , informan que pudieron manipular con éxito cuatro cepas diferentes de bacterias en un consorcio para que sus interacciones se volvieran beneficiosas en lugar de antagonistas y sus números respectivos se volvieran más equilibrados en entornos de complejidad variable, incluido el intestino de los ratones vivos.
"Siempre que haya múltiples especies coexistiendo en el mismo espacio y utilizando los mismos recursos, es probable que sean antagónicas entre sí porque ambas están tratando de ser la que sobrevive", dijo el primer autor Marika Ziesack, Ph.D.., un investigador postdoctoral en el Instituto Wyss y HMS. "Al empujar a las bacterias hacia interacciones más beneficiosas para ambos, en última instancia, podemos hacer que todo el consorcio de especies sea más robusto y resistente, y con suerte podríamos desarrollar algún día consorcios sintéticos que estén optimizados de manera óptima paradiversas aplicaciones en la salud intestinal humana y la bioproducción "
Para que las bacterias jueguen bien entre sí, los investigadores modificaron sus genomas para que cada especie no pudiera producir tres de los aminoácidos que necesita para funcionar y sobreproduje un cuarto aminoácido. Por lo tanto, cada especie solo podría prosperar si elotras tres especies estaban presentes en la comunidad y producían los aminoácidos que le faltaban, lo que alentó a las bacterias a adoptar un enfoque más de vivir y dejar vivir.
Tal alimentación cruzada de metabolitos entre especies es común en la naturaleza: los humanos no pueden producir nueve de los 20 aminoácidos que necesitamos para mantener nuestros cuerpos, por lo que tenemos que consumir una dieta variada para obtener esos componentes esenciales. Muchas bacterias también dependenen otras especies para compuestos que no tienen la capacidad de producir, y se cree que dicha codependencia ayuda a hacer que los consorcios bacterianos sean más diversos, lo que a su vez los ayuda a resistir el dominio de cualquier especie o la pérdida de un miembro crucial que podría liderar el consorcioColapsar.
Las cuatro especies bacterianas que el equipo eligió para crear su consorcio artificial se encuentran en el intestino de los mamíferos: E. coli, S. Typhimurium, B. thetaiotaomicron y B. fragilis. Cada cepa se modificó genéticamente para producir en exceso metionina o histidina, triptófano o arginina, y su capacidad para producir los otros tres aminoácidos fue eliminada.
Para evaluar si cada cepa pudo "rescatar" a las otras cepas que eran deficientes en el aminoácido que producía en exceso, los investigadores aislaron secuencialmente los compuestos secretados por cada cepa y cultivaron las otras cepas en presencia de esos compuestos. Comparadocon un grupo de control en el que se agregaron compuestos de una cepa que no produce demasiada producción, cada uno de los sobreproductores pudo rescatar a las otras cepas en diversos grados, dependiendo de la cantidad de aminoácido que cada cepa necesitara para crecer.
Para ver cómo las cuatro cepas modificadas interactuaron colectivamente como un consorcio, los investigadores las cultivaron todas juntas y descubrieron que crecían en aproximadamente las mismas proporciones pero en números totales más bajos que las versiones no diseñadas de las mismas cepas que crecieron juntas, lo que demuestra quetodas las cepas deficientes pudieron obtener suficientes aminoácidos de las otras para sobrevivir y reproducirse. El equipo repitió este experimento varias veces, reduciendo cada vez la población inicial de una cepa diez veces para ver cómo reaccionaría el consorcio ante la pérdidaun miembro. Encontraron que en los consorcios de bacterias no modificadas por ingeniería genética, la cepa derribada no se recuperó, mientras que en los consorcios de bacterias modificadas, tanto S. Typhimurium como B. theta volvieron a sus niveles normales después de la eliminación. Ni E. coli ni B.fragilis pudo recuperarse después del derribo, y la pérdida de B. fragilis causó que todo el consorcio creciera a solo la mitad de su tamaño normal.
Los experimentos de eliminación también revelaron las relaciones entre las diferentes cepas en consorcios no diseñados y diseñados. En el consorcio no diseñado, la ausencia de ciertas cepas resultó en el crecimiento excesivo de otras, lo que indica que esas cepas están naturalmente en competencia conSin embargo, en el consorcio de ingeniería, el derribo de una especie no alteró significativamente las proporciones de las especies restantes y, de hecho, el derribo de B. fragilis tuvo un impacto negativo tanto en S. Typhimurium como en E. coli, lo que indicaque la presencia de B. fragilis se había vuelto beneficiosa para esas especies.
Los investigadores también encontraron que los consorcios de bacterias modificadas genéticamente mostraron una mayor uniformidad, cantidades aproximadamente similares de cada especie, que los consorcios no modificados, tanto in vitro como cuando los consorcios se inocularon en las tripas de ratones libres de bacterias.La tendencia también estuvo presente cuando las bacterias se cultivaron en entornos con bajo contenido de aminoácidos, lo que indica que las bacterias modificadas fueron capaces de alimentarse entre sí de manera exitosa para crear una comunidad estable.
"Como era de esperar en una red compleja de especies, no todas las cepas bacterianas interactuaron entre sí por igual; la ingeniería de E. coli y S. Typhimurium parecen" desaparecer "de las especies de Bacteroides sin proporcionar tanto beneficiovolviendo a los otros miembros, de modo que la investigación futura podría centrarse en optimizar cuánto sobreproduce cada especie su aminoácido dado y consume otros, para mejorar la aptitud general del consorcio sin comprometer la uniformidad de la especie ", dijo la coautora corresponsal Pamela Silver, Ph.D., miembro fundador de la Facultad del Instituto Wyss que también es el profesor Elliot T. y Onie H. Adams de Bioquímica y Biología de Sistemas en HMS.
Otras posibles direcciones para esta investigación incluyen la introducción de cascadas de interacciones para que cada cepa bacteriana tome un compuesto de otra cepa, lo modifique y lo "pase" a otra cepa para su posterior procesamiento, para crear una línea de ensamblaje de bioproducción más eficientepara crear productos químicos de interés farmacéutico o industrial.
"En última instancia, estamos interesados en diseñar racionalmente consorcios de bacterias beneficiosas que puedan funcionar en entornos complejos, incluido el intestino humano, para aplicaciones médicas. La introducción de interacciones 'amigables' entre bacterias es un paso importante para poder controlar estos consorcios, por lo queque no exhiben comportamientos de crecimiento excesivo o pérdidas de especies y que pueden llevar a cabo sus funciones previstas ", dijo el coautor correspondiente Georg Gerber, MD, Ph.D., quien también es jefe de la División de Patología Computacional en Brigham and Women'sHospital y profesor asistente en HMS, así como codirector del Centro de Microbiomas Anfitriones de Massachusetts en Brigham.
"Ser capaz de convertir un tipo de consorcio bacteriano en otra comunidad estable es uno de los principales desafíos en la medicina relacionada con el microbioma en la actualidad, y este trabajo de Pam Silver y sus colaboradores representa un primer paso importante para desarrollar formas de diseñar este interruptorde manera controlada ", dijo el Director Fundador del Instituto Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es el Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en el HMS y el Programa de Biología Vascular en el Boston Children's Hospital, así como el Profesor de Bioingeniería enHarvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences SEAS.
Entre los autores adicionales del artículo se incluyen Jeffrey Way, Ph.D., científico principal del Instituto Wyss; ex miembros del Instituto Wyss John Oliver, Ph.D., Andrew Shumaker, Ph.D. y David Riglar, Ph.D .;el ex becario de investigación de HMS Tobias Giessen, Ph.D .; el becario postdoctoral de HMS Bryan Hsu, Ph.D .; y Travis Gibson, Ph.D., Nicholas DiBenedetto, y Lynn Bry, MD, Ph.D. del Massachusetts Host-Microbiome Center en Brigham & Women's Hospital y HMS.
Esta investigación fue apoyada por DARPA, los Institutos Nacionales de Salud, el Centro de Enfermedades Digestivas de Harvard y el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en Harvard . Original escrito por Lindsay Brownell. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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