La mayoría de las enfermedades son complejas, causadas por fallas en múltiples genes, pero estudiar cómo las combinaciones de diferentes variantes genéticas afectan los rasgos celulares es un desafío. Un nuevo estudio del equipo de Frederick Roth, publicado hoy en la revista Sistemas celulares , utiliza la levadura de panadería como sistema modelo para demostrar un nuevo enfoque para comprender cómo los genes pueden interactuar de formas inesperadas.
Investigaciones previas en células de levadura realizadas por equipos del Centro Donnelly revelaron cómo los genes interactúan en pares y en combinaciones de tres, teniendo en cuenta casi todos los 6,000 genes en el genoma de la levadura.
Ahora Roth, profesor de genética molecular y ciencias de la computación en el Centro Donnelly para la Investigación Celular y Biomolecular y científico principal del Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum en el Sistema de Salud Sinai en Toronto, quería llevar esto más lejos e investigar cómo grupos más grandesde genes trabajan juntos.
Decidió centrarse en un grupo de 16 genes que codifican proteínas conocidas como transportadores ABC que bombean toxinas y desechos de las células. Los transportadores ABC se encuentran en la superficie de la célula y están implicados en la resistencia a los medicamentos.
"Los transportadores ABC son una forma clave de bombear moléculas pequeñas fuera de la célula", dice Roth. "Son una fuente importante de resistencia a los medicamentos contra el cáncer, y también de la resistencia a los antibióticos en bacterias y hongos".
El equipo de Roth desarrolló una estrategia general, Análisis genético de genes X, o XGA, para comprender el impacto de perturbar muchas combinaciones de genes diferentes. Para demostrar el enfoque, diseñaron más de 5000 cepas de levadura, cada una de las cuales carece de un subconjunto aleatorio de 16 ABCgenes transportadores, y probó la capacidad de cada cepa para crecer cuando se expone a un panel de 16 medicamentos diferentes.
los transportadores ABC son capaces de eliminar las células de un subconjunto específico de moléculas dañinas. Por lo tanto, para cualquier medicamento dado, se esperaba que eliminar los transportadores ABC no haría nada o haría que la levadura fuera más sensible a ese medicamento. En el caso defluconazol, un medicamento antifúngico de primera línea, que elimina el gen PDR5 hizo que las células fueran altamente sensibles al fluconazol. Esto era de esperar dado que se sabe que el transportador PDR5 bombea fluconazol.
Pero en algunos casos, la eliminación de un transportador mejoró en lugar de reducir la resistencia de las células al fármaco. Por ejemplo, cuando se eliminó el gen SNQ2, las células se volvieron más resistentes al fluconazol. Aún más sorprendente, hubo ejemplos en los que la eliminaciónConjuntos más grandes de transportadores tuvieron un efecto sinérgico, lo que condujo a células hiper-resistentes a los medicamentos.
Cuando los investigadores comenzaron a eliminar ciertos genes transportadores de la levadura, las células crecieron mejor hasta que la cepa que carecía de cuatro genes creció dos veces más rápido que la cepa "saludable" que contenía todos los genes. Cuando se eliminó el conocido exportador de fluconazol, PDR5,Una vez más, las células se volvieron sensibles al fluconazol, lo que sugiere que estos cuatro transportadores normalmente están 'frenando' la PDR5, por lo que su actividad aumenta a medida que se eliminan más de estos genes. Sin embargo, no está claro cómo ocurre esto.
Basado en todo lo que se conoce sobre estos genes, Albi Celaj, un becario postdoctoral en el laboratorio y autor principal del artículo, desarrolló un modelo computacional de 'red neuronal' que muestra que los cuatro genes pueden reprimir PDR5 de al menos dos formas diferentes.El equipo de Roth, en colaboración con el equipo de Igor Stagljar, también profesor en el Centro Donnelly, confirmó este modelo, que mostró que los cuatro genes sirven para amortiguar la cantidad de transportador PDR5 que produce la célula y que SNQ2y los transportadores YOR1 pueden unirse directamente a PDR5, ofreciendo un posible mecanismo directo para la represión de la actividad del transportador PDR5.
"Sabíamos desde antes que PDR5 es la principal bomba de flujo de salida para fluconazol", dice Roth. "Pero ahora descubrimos esta historia de cinco genes donde necesitamos eliminar cuatro genes para lograr la máxima resistencia pero eliminando un quinto gen [PDR5]invierte totalmente este efecto "
Roth espera que otros grupos también hagan uso de la estrategia XGA, que se puede aplicar a otros conjuntos de genes y células potencialmente humanas, para intentar separar otras combinaciones complicadas de efectos genéticos.
Además de proporcionar nuevas ideas sobre las interacciones genéticas de orden superior, los hallazgos también revelan mecanismos moleculares por los cuales las células pueden ganar resistencia a los medicamentos con implicaciones para el desarrollo de nuevos tratamientos.
Este trabajo realizado fue en colaboración con Nozomu Yachie, profesor asociado en el Centro de Investigación de Ciencia y Tecnología Avanzadas de la Universidad de Tokio.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Toronto . Original escrito por Jovana Drinjakovic. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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