Los científicos han visto por primera vez cómo la proteína MYC, que desempeña un papel central en el cáncer, se une a una proteína clave y controla funciones importantes en la célula. El estudio, publicado en Naturaleza, biología estructural y molecular , es una colaboración entre científicos de la Universidad de Linköping, Suecia, y el Centro de Cáncer Princess Margaret en Toronto, Canadá. El nuevo descubrimiento puede ayudar a largo plazo en el desarrollo de nuevos medicamentos contra el cáncer que interrumpan la función de MYC en las células tumorales.
La proteína MYC regula muchas funciones importantes en las células sanas. Pero MYC a menudo es extremadamente hiperactivo en tumores agresivos, donde su función puede compararse con la de un pedal acelerador que se ha atascado. Los mecanismos por los que MYC funciona en la célula sonLos científicos que llevaron a cabo el presente estudio, por lo tanto, querían averiguar cómo interactúa el factor de transcripción MYC con otra proteína, la proteína de unión a TATA abreviada "TBP". TBP actúa como un botón de inicio para la expresión demuchos genes en la célula
MYC, sin embargo, ha demostrado ser difícil de alcanzar para los biólogos estructurales. Es lo que se conoce como una proteína "desordenada", que cambia constantemente entre diferentes estructuras de una manera muy dinámica. MYC puede unirse a más de 300 proteínas diferentes en la célulaLa clave para que MYC pueda interactuar con tantas otras proteínas tan rápidamente es probablemente su adaptabilidad y su capacidad para cambiar la estructura en un instante.
Alrededor del 70% de las proteínas implicadas en el desarrollo del cáncer son proteínas desordenadas. Si podemos alterar la función de estas proteínas en las células tumorales, podemos tener la base de nuevos tratamientos para el cáncer. Pero primero, debemos entender en detalle cómo funcionanUno de los desafíos que enfrentan los investigadores es que deben encontrar condiciones en las que la proteína MYC sea lo suficientemente estable para que puedan examinar la estructura de la proteína a nivel atómico. Ahora han logrado capturar una imagen instantánea de MYC unida a TBP, y han podidopara estudiar el complejo de proteínas utilizando métodos como la cristalografía y la resonancia magnética nuclear RMN.
"Ya sospechábamos que había un sitio de unión en el asiento de la proteína TBP en forma de silla de montar. Pero lo primero que descubrimos mediante cristalografía fue cómo MYC se une al lado cóncavo de la 'silla' de TBP, que no estábamosesperando ", dice Maria Sunnerhagen, profesora del Departamento de Física, Química y Biología de la Universidad de Linköping y líder del estudio.
El siguiente paso fue ver si la estructura que habían encontrado desempeñaba un papel en la función biológica de la proteína. Los científicos crearon mutaciones de MYC en las que se habían eliminado las diferentes características del sitio de unión. Luego investigaron cómo funciona la función de la proteínay cómo se vieron afectados el crecimiento y la supervivencia celular.
"Hemos demostrado que ambos sitios de unión influyen en la actividad de MYC y afectan el crecimiento y la proliferación celular. Romper la interacción entre MYC y TBP disminuye drásticamente la capacidad de las células para sobrevivir", dice Maria Sunnerhagen.
Los científicos aún no han podido obtener imágenes directas del sitio de unión dinámica que tiene la mayor función biológica a resolución atómica. Por esta razón, combinaron datos de diferentes métodos y realizaron cálculos avanzados en una supercomputadora para modelar la interacción entredos proteínas. Utilizaron IA para centrarse en la estructura que mejor concuerda con los datos observados y de esta manera identificaron un sitio de unión previamente desconocido. Los investigadores creen que MYC ayuda a aumentar la expresión génica al facilitar la colocación de TBP en el lugar correctoubicación en el ADN.
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Materiales proporcionado por Universidad de Linköping . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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