¿Por qué reaparecen algunos cánceres? A veces, un tratamiento puede eliminar eficazmente las células cancerosas a niveles indetectables, pero, si el tratamiento se detiene, el cáncer puede regresar. Este es el caso de la leucemia mieloide crónica tratada con medicamentos conocidos como inhibidores de la tirosina quinasa.Estos medicamentos han mejorado drásticamente los resultados clínicos y han generado tasas sin precedentes de respuestas completas y supervivencia a largo plazo. Para lograr estos resultados, los pacientes deben tomar el medicamento por el resto de sus vidas.
"Los ensayos clínicos que prueban el efecto de suspender el medicamento han demostrado que al menos la mitad de los pacientes logran la remisión sin tratamiento, pero en la otra mitad el cáncer regresa", dijo el Dr. Daniel Lacorazza, profesor asociado de patología e inmunología enBaylor College of Medicine e investigador principal en el Laboratorio Experimental de Inmunología y Hematología del Texas Children's Hospital. "Creemos que la recaída ocurre porque los inhibidores de la tirosina quinasa afectan la mayoría de las células de leucemia mieloide crónica, pero no las células madre de la leucemia. Es como quitar el árbol, pero dejarlolas raíces que pueden brotar nuevos brotes ".
Las células madre de leucemia son una población esquiva de células pequeñas que inicia y mantiene la leucemia. Las células madre pueden regenerarse a través de un mecanismo de autorrenovación poco conocido y entrar en un camino de desarrollo que da lugar a nuevas células de leucemia. Lacorazza y sus colegas piensanque se pueden encontrar pistas sobre la remisión sin tratamiento en este mecanismo poco conocido de autorrenovación.
"Los resultados de los ensayos de interrupción del fármaco sugieren que una cura puede no ser posible solo con inhibidores de tirosina quinasa. Creemos que pueden surgir nuevos avances en la terapia de leucemia mieloide crónica a partir de la identificación de nuevos mecanismos de auto renovación de células madre de leucemia yel desarrollo de medicamentos que se dirigen específicamente a estos mecanismos ", dijo Lacorazza, quien también es miembro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center en Baylor.
El consenso del paciente respalda la búsqueda de nuevos tratamientos para las células madre de leucemia que eliminarían la leucemia sin tener que tomar el medicamento de por vida y controlar los efectos secundarios. Las remisiones sin tratamiento también reducirían las cargas emocionales y financieras en una creciente población de pacientes crónicospacientes con leucemia mieloide en terapia de por vida.
Desvelando pistas de auto renovación de células madre de leucemia
Lacorazza y sus colegas querían mejorar su comprensión de cómo se renuevan las células madre de la leucemia. Su objetivo era identificar un paso en el proceso que pudiera manipularse para conducir a la eliminación de las células madre de la leucemia y la prevención de recaídas.
"En mi laboratorio, hemos estado trabajando con modelos de ratones para estudiar la población de células madre de leucemia en la leucemia mieloide crónica. Específicamente, hemos investigado el papel que juega KLF4 en la autorrenovación de células madre de leucemia", dijo Lacorazza.
KLF4, o factor 4 similar a Krüppel, es un factor de transcripción que se sabe que es esencial en la autorrenovación de otros tipos de células, como las células madre embrionarias y también en otros tipos de cáncer.
"Descubrimos que eliminar el gen KLF4 de las células madre de leucemia en nuestro modelo de ratón resultó en células madre inestables que se perdieron espontáneamente y, en consecuencia, los ratones permanecieron libres de leucemia", dijo Lacorazza. "También realizamos estudios moleculares para explorar el mecanismodetrás de este resultado. Un cambio importante en ausencia de KLF4 fue un aumento en la producción de quinasa DYRK2, una enzima involucrada en la estabilidad de la proteína, el control del ciclo celular y la apoptosis muerte celular programada ".
Los resultados sugirieron que KLF4 promueve la progresión de la enfermedad en este modelo de ratón al reprimir la producción de la enzima DYRK2. Los resultados también sugirieron que era posible que hacer lo contrario, elevar la producción de la enzima DYRK2, reduciría o inhibiría las células madre de la leucemiasupervivencia y autorrenovación.
Buscando traducir estos resultados a la clínica, los investigadores buscaron un posible medio farmacológico para mejorar la estabilidad de la enzima DYRK2. La búsqueda en la literatura reveló una forma potencial de lograr este objetivo. Descubrieron que la vitamina K3 inhibe SIAH2, una enzimaeso está implicado en la degradación de DYRK2.
"Presumimos que si inhibíamos SIAH2 con vitamina K3, evitaríamos o reduciríamos la degradación de DYRK2 y, por lo tanto, probablemente aumentaríamos los niveles de DYRK2, lo que desencadenaría la inhibición de la supervivencia y la autorrenovación de las células madre de leucemia", dijo Lacorazzadijo.
Los investigadores probaron esta estrategia en líneas celulares de leucemia mieloide crónica, en su modelo de ratón y en muestras de pacientes en el laboratorio. Los resultados fueron alentadores. Vieron que el tratamiento con vitamina K3 aumentó DYRK2 e inhibió la expansión de las células madre de leucemia.
Buscando el medicamento correcto
"La vitamina K3 puede ser tóxica para los humanos. Aunque, en nuestra opinión, la vitamina K3 no será el medicamento para tratar las células madre de la leucemia, ha demostrado el concepto de que la enzima estabilizadora DYRK2 podría ayudar a eliminar la población de células madre leucémicas", dijo Lacorazzadijo.
Lacorazza y sus colegas actualmente están buscando medicamentos que puedan eliminar las células madre de la leucemia de manera segura en los pacientes ". Prevemos que atacar la mayor parte de la leucemia con inhibidores de la tirosina quinasa más un nuevo medicamento que apunte a las células madre podría ser una estrategia futura para los pacientespara alcanzar la remisión libre de drogas ", dijo Lacorazza.
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Materiales proporcionado por Baylor College of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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