El ácido desoxirribonucleico o ADN codifica información, no solo en su secuencia sino también en su forma. Basándose en trabajos reveladores previos, un equipo de científicos, dirigido por investigadores de la Universidad de California en San Diego, la sucursal de UC San Diego del Instituto Ludwigpara la Investigación del Cáncer, la Universidad de Stanford y el Instituto Médico Howard Hughes, informan que en el cáncer, se encuentran círculos distintos en forma de rosquilla de ADN extracromosómico ADNc en abundancia en las células tumorales humanas; cambiar la forma en que se expresan los oncogenes relacionados con el cáncer; promover un comportamiento maligno agresivo; y juegan un papel clave en la capacidad de los tumores para evolucionar rápidamente y resistir amenazas, como quimioterapia, radiación y otros tratamientos.
Los hallazgos se publicaron en la edición en línea del 20 de noviembre de 2019 de Naturaleza .
"Este es un cambio de paradigma. La forma del ADNc del cáncer es diferente a la del ADN normal, y eso tiene implicaciones realmente importantes, tanto para nuestra comprensión de la biología del cáncer como para el impacto clínico", dijo Paul S. Mischel, MD, profesor enel Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de UC San Diego y miembro de Ludwig.
Mischel es coautor principal del estudio con Vineet Bafna, PhD, profesor de ciencias de la computación e ingeniería en la Escuela de Ingeniería Jacobs en UC San Diego; Howard Y.Chang, MD, PhD, Profesor Ludwig de Genómica y Genética del Cánceren la Universidad de Stanford y el Instituto Médico Howard Hughes; y Bing Ren, PhD, profesor de medicina celular y molecular en la Facultad de Medicina de UC San Diego y miembro de Ludwig.
El ADN humano típicamente forma hélices dobles largas y retorcidas de material genético: aproximadamente 3 mil millones de pares de bases organizados en 23 pares de cromosomas comprimidos milagrosamente en cada núcleo celular, cada uno con un promedio de solo seis micrómetros de diámetro dispuestos de extremo a extremo,todo el ADN en un núcleo de una sola célula se extendería aproximadamente seis pies y todo el ADN en el cuerpo de una persona abarcaría aproximadamente el doble del diámetro del sistema solar, más de 7 mil millones de millas.
En los seres humanos y otros organismos eucariotas, el ADN normal se empaqueta en los núcleos de las células envolviéndolo firmemente alrededor de grupos de complejos de proteínas llamados octámeros de histonas. Para acceder y leer las instrucciones genéticas del ADN, las células dependen de enzimas y maquinaria complicada para cortary mover partes y piezas, haciendo que solo las partes sean accesibles a la vez, no muy diferente de leer un pergamino parcialmente abierto
Pero las células cancerosas, informan los investigadores, comparten algunas similitudes con las bacterias, que contienen ADN circular que generalmente es más accesible. Para investigar cómo funcionan los impactos de la forma del ADNc, el equipo de investigación desarrolló mapas circulares con información topográfica de ADN extracromosómico oncogénico.encontraron que el ADNc circular en el cáncer, aunque enrollado alrededor de núcleos de proteínas, es muy accesible, lo que permite más puntos de acceso y lugares donde la información genética se puede transcribir y expresar rápidamente. Esta característica permite que las células tumorales generen cantidades masivas de oncogenes promotores del crecimiento.y evolucionar más rápidamente y responder con más fuerza a su entorno cambiante y amenazas potenciales.
"Al mostrar que el ADNc es circular y luego dilucidar su organización epigenética, demostramos algo muy poderoso", dijo Mischel. "Esta forma única en las células cancerosas humanas es bastante diferente al ADN humano normal. Realmente arroja una nueva luz sobre el 3Dorganización del genoma y el epigenoma del cáncer, que ahora proporciona una base mecanicista para comprender por qué ciertas células tumorales son tan agresivas ".
Los hallazgos se basan en una investigación publicada en 2017 que informa que los fragmentos cortos de ADN circular que codifica los genes del cáncer eran mucho más comunes de lo que se creía anteriormente, detectados en casi la mitad de los cánceres humanos, pero rara vez en las células normales, y es probable que desempeñen un papel clave.en cómo los tumores evolucionan y resisten las amenazas, como la quimioterapia.
Se pensaba que el ADN extracromosómico era raro, pero en un artículo de 2014, Mischel y sus colegas descubrieron que el ADNc juega un papel central en la resistencia a los medicamentos de ciertos tumores cerebrales al permitir que los tumores cambien rápidamente la cantidad de oncogenes que contienen, ydeterminar si una célula se transforma en una célula tumoral. El hallazgo sorprendió a los biólogos del cáncer que durante mucho tiempo se habían centrado más en qué genes promueven el cáncer que en dónde se encuentran esos genes
Los últimos hallazgos subrayan drásticamente cómo las células cancerosas no se rigen por las mismas reglas biológicas que las células eucariotas. En lugar de transmitir el ADN a las generaciones siguientes dividiéndose en células hijas genéticamente idénticas, un proceso llamado mitosis, que involucra cromosomas pareados que se dividen yutilizado por todos los eucariotas: las bacterias y el cáncer se propagan al dividir el ADNc en las células hijas de una manera aparentemente aleatoria, lo que proporciona un mecanismo por el cual ciertas células hijas podrían recibir múltiples copias cancerosas dentro de una división celular. Es un proceso de herencia claramente diferente quepermite una evolución más rápida y un cambio genético.
En el último artículo, el equipo de investigación empleó una serie de tecnologías avanzadas: microscopía electrónica ultraestructural, mapeo óptico de largo alcance y análisis computacional de secuenciación del genoma completo.
"Usamos una serie de herramientas de análisis de secuencias personalizadas, que incluyen Amplicon Architect y Amplicon Reconstructor que reconstruyen la estructura del ADNc utilizando mapas ópticos y de secuenciación del genoma completo, y usamos estas estructuras reconstruidas como marco para colocar datos epigenéticos en capas y analizar las diferencias entrey ADN extracromosómico ", dijo Bafna.
Los coautores incluyen: Sihan Wu, Kristen M. Turner, Nam Nguyen, Ramya Raviram, Yarui Diao, Bin Li, Wenjing Zhang, Nathan Jameson, Jack Houston, Zhen Ye, Rong Hu, Miao Yu, Frank Furnari y Bing Ren, Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer en UC San Diego; Marcella Erb, Jennifer Santini, Jens Luebeck y Utkrisht Rajkumar, UC San Diego; M. Ryan Corces, Jeffrey M. Granja y Xingqi Chen, Universidad de Stanford; Ceyda Coruh y Julie A. Law, Instituto Salk de Estudios Biológicos; Armen Abnousi y Ming Hu, Clínica Cleveland; Hoon Kim y Roel GW Verhaak, Laboratorio Jackson de Medicina Genómica; y Howard Y.Chang, Universidad de Stanford e Instituto Médico Howard Hughes.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Scott LaFee. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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