Los científicos de Scripps Research han desarrollado un método para descubrir rápidamente compuestos potenciales para el tratamiento del cáncer que funcionan al resucitar la actividad antitumoral en las células inmunes llamadas células T.
Los tumores cancerosos a menudo prosperan porque vuelven a las células T disfuncionales o "agotadas". El nuevo método descubre compuestos medicinales que pueden restaurar la función de estas células T, haciendo que los cánceres sean vulnerables a ellos nuevamente.
El enfoque, descrito en un estudio publicado en Informes de celda también puede ayudar a restaurar las respuestas de las células T a las infecciones persistentes de virus u otros patógenos. Por lo tanto, debería acelerar el desarrollo de nuevas inmunoterapias contra el cáncer y las enfermedades infecciosas, incluidas las que se pueden combinar con los medicamentos de inmunoterapia existentes para mejorar sus efectos.Los científicos demostraron la utilidad potencial del enfoque al usarlo para detectar rápidamente una colección de más de 12,000 compuestos de drogas, descubriendo 19 que pueden despertar las células T agotadas.
"Este nuevo método de detección debería ser particularmente útil porque podemos usarlo no solo para identificar compuestos que restauran la función necesaria a las células T agotadas, sino también para analizar rápidamente estas células T para determinar cómo funcionan estos compuestos en ellas", dice el seniorautor Michael Oldstone, MD, profesor emérito en el Departamento de Inmunología y Microbiología de Scripps Research.
El nuevo sistema de detección, y hasta cierto punto, el campo más amplio de la inmunoterapia contra el cáncer, se basa en parte en investigaciones realizadas durante las últimas décadas por el laboratorio de Oldstone y varios ex miembros del laboratorio, incluidos Rafi Ahmed, David Brooks y John Teijaro, junto con otros científicos que han realizado investigaciones basadas en animales sobre cómo el sistema inmunitario responde al virus de la coriomeningitis linfocítica LCMV.
Una variante única de LCMV conocida como "clon 13" establece una infección persistente al agotar las células T específicas del virus que se requieren para eliminar la infección. Al hacerlo, aumenta las señales a través de receptores de células T como PD-1 yIL-10. El descubrimiento de que el clon 13 de LCMV puede sobrevivir apagando las células T anti-LCMV fue seguido rápidamente por el reconocimiento de que los cánceres a menudo persisten usando el mismo truco.
Las inmunoterapias que bloquean la señalización de PD-1 o receptores de acción similar para restaurar las respuestas anticancerígenas de las células T se encuentran entre los medicamentos contra el cáncer más potentes disponibles en la actualidad. Estas terapias salvan a muchos pacientes que en el pasado tenían tumores aparentemente no tratables. Pero debido al tratamientocon estos medicamentos generalmente funciona bien solo para unos pocos tipos de cáncer, incluido el melanoma, y con menos frecuencia en otros tipos de cáncer, los científicos sospechan que los cánceres usualmente secuestran múltiples vías inhibidoras de células T. Esto sugiere que una combinación de inmunoterapias dirigidas a diferentes vías moleculares podríaser más efectivo que la terapia actual
"La idea ahora es desarrollar más medicamentos de inmunoterapia y encontrar las mejores combinaciones de ellos", dice Oldstone.
un éxito prometedor
El nuevo sistema de detección está diseñado para permitir a los científicos encontrar rápidamente dichos medicamentos, en este caso, compuestos farmacológicamente activos de molécula pequeña que podrían funcionar mejor o aumentar las inmunoterapias de anticuerpos inyectables actuales ahora disponibles.
El sistema utiliza células T que han sido agotadas por el clon 13 de LCMV y detecta signos de actividad renovada en estas células cuando un compuesto probado funciona para despertarlas. Una ventaja del nuevo sistema de detección es que es específico y altamente automatizado; por lo tanto, se pueden probar miles de compuestos en cuestión de días, con los "éxitos" verificados en experimentos con ratones.
Oldstone y sus colegas aplicaron el nuevo sistema de detección a una biblioteca de reutilización de medicamentos de más de 12,000 compuestos que están aprobados por la FDA o han sido probados como medicamentos potenciales. Identificaron rápidamente 19 aciertos, compuestos que, en dosis moderadas, pueden efectivamenteresucitar la actividad de las células T agotadas.
Uno de estos compuestos, el ingenol mebutato, es una molécula derivada de plantas que ya se usa en forma de gel Picato para tratar la queratosis actínica, una afección cutánea precancerosa. Los investigadores emplearon elementos de su sistema de detección para estudiar la reactivaciónLas células T y determinaron que el ingenol mebutato restaura la función de estas células en gran medida mediante la activación de enzimas de señalización llamadas enzimas proteína quinasa C, una ruta conocida de actividad para este compuesto.
Los coautores del estudio, los becarios posdoctorales Brett Marro, PhD y Jaroslav Zak, PhD, del Departamento de Inmunología y Microbiología, actualmente están recolectando y explorando el potencial terapéutico de otros éxitos reportados que pueden funcionar en combinación con tratamientos quebloquean PD-1- y otro receptor inhibidor de células T, CTLA-4. De hecho, uno de esos golpes en combinación con anticuerpos contra PD-L1 ya está siendo evaluado en pacientes.
Oldstone señala que el nuevo enfoque de detección es lo suficientemente flexible como para adaptarse para encontrar compuestos que tienen otros efectos sobre las células T, como la reducción de la actividad de las células T para tratar afecciones autoinmunes.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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