Un trasplante de células madre, también llamado trasplante de médula ósea, es un tratamiento común para los cánceres de sangre, como la leucemia mieloide aguda AML. Tal tratamiento puede curar los cánceres de sangre pero también puede provocar complicaciones potencialmente mortales, que incluyenproblemas cardíacos y enfermedad de injerto contra huésped, en la cual las nuevas células inmunes del donante atacan los tejidos sanos del paciente.
Un nuevo estudio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis sugiere que las mutaciones genéticas extremadamente raras y dañinas presentes en las células madre de los donantes sanos, aunque no causen problemas de salud en los donantes, pueden transmitirse a los pacientes con cáncer que recibenTrasplantes de células madre. La intensa quimioterapia y la radioterapia antes del trasplante y la inmunosupresión administrada después de permitir a las células con estas mutaciones raras la oportunidad de replicarse rápidamente, lo que podría crear problemas de salud para los pacientes que las reciben, sugiere la investigación, publicada el 15 de enero.en el diario Medicina traslacional de la ciencia .
Entre las preocupaciones están el daño cardíaco, la enfermedad de injerto contra huésped y las posibles nuevas leucemias.
El estudio, que incluye muestras de pacientes con AML y sus donantes de células madre, sugiere que mutaciones tan raras y dañinas están presentes en donantes sorprendentemente jóvenes y pueden causar problemas a los receptores, incluso si las mutaciones son tan raras que el donante no puede detectarlastécnicas típicas de secuenciación del genoma. La investigación abre la puerta a un estudio más amplio que investigará estas mutaciones raras en muchos donantes más sanos, lo que podría conducir a formas de prevenir o mitigar los efectos sobre la salud de tales errores genéticos en pacientes que reciben trasplantes de células madre.
"Ha habido sospechas de que los errores genéticos en las células madre de los donantes pueden estar causando problemas en pacientes con cáncer, pero hasta ahora no teníamos una manera de identificarlos porque son muy raros", dijo el autor principal Todd E. Druley,MD, PhD, profesor asociado de pediatría. "Este estudio plantea preocupaciones de que incluso las células madre de sangre de donantes sanos y jóvenes puedan tener mutaciones dañinas y proporciona pruebas sólidas de que necesitamos explorar más a fondo los posibles efectos de estas mutaciones".
coautora agregada Sima T. Bhatt, MD, profesora asistente de pediatría que trata a pacientes pediátricos con cáncer de sangre en Siteman Kids en el Hospital de Niños de St. Louis y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington: "Los médicos de trasplantes tienden a buscar donantes más jóvenes porquesuponemos que esto conducirá a menos complicaciones. Pero ahora vemos evidencia de que incluso los donantes jóvenes y sanos pueden tener mutaciones que tendrán consecuencias para nuestros pacientes. Necesitamos entender cuáles son esas consecuencias si queremos encontrar formas de modificarlas ".
El estudio analizó la médula ósea de 25 pacientes adultos con AML cuyas muestras habían sido almacenadas en un depósito en la Universidad de Washington. También se secuenciaron muestras de sus donantes sanos compatibles, que no estaban relacionados con los pacientes. Las muestras de los donantes fueron proporcionadas porCentro para la Investigación Internacional de Trasplantes de Sangre y Médula en Milwaukee.
Los 25 pacientes con LMA fueron elegidos porque cada uno de ellos tenía muestras depositadas en cuatro momentos distintos: antes del trasplante, a los 30 días después del trasplante, a los 100 días después del trasplante y un año después del trasplante.
Druley co-inventó una técnica llamada secuenciación con corrección de errores, para identificar mutaciones de ADN extremadamente raras que se perderían con la secuenciación genómica convencional. Las técnicas típicas de secuenciación de próxima generación pueden identificar correctamente una mutación presente en una de cada 100 células.El nuevo método, que puede distinguir entre mutaciones verdaderas y errores introducidos por la máquina de secuenciación, permite a los investigadores encontrar mutaciones verdaderas que son extremadamente raras: las presentes en tan solo una de cada 10,000 células.
Los donantes sanos tenían entre 20 y 58 años de edad, con una edad promedio de 26 años. Los investigadores secuenciaron 80 genes que se sabe que están asociados con AML, e identificaron al menos una mutación genética dañina en 11 de los 25 donantes, o 44%. Además, mostraron que el 84% de todas las diversas mutaciones identificadas en las muestras de los donantes eran potencialmente dañinas, y que el 100% de las mutaciones dañinas presentes en los donantes más tarde se encontraron en los receptores. Estas mutaciones dañinas también persistieron con el tiempo,y muchos aumentaron en frecuencia. Tales datos sugieren que las mutaciones dañinas del donante confieren una ventaja de supervivencia a las células que las albergan.
"No esperábamos que tantos donantes jóvenes y saludables tuvieran este tipo de mutaciones", dijo Druley. "Tampoco esperábamos que el 100% de las mutaciones dañinas se injertaran en los receptores. Eso fue sorprendente".
Según los investigadores, el estudio plantea preguntas sobre los orígenes de algunos de los efectos secundarios bien conocidos del trasplante de células madre.
"Vemos una tendencia entre las mutaciones del donante que persisten en el tiempo y el desarrollo de la enfermedad crónica de injerto contra huésped", dijo el primer autor Wing Hing Wong, un estudiante de doctorado en el laboratorio de Druley. "Planeamos examinar esto másde cerca en un estudio más amplio "
Aunque el estudio no fue lo suficientemente grande como para establecer un vínculo causal, los investigadores encontraron que el 75% de los pacientes que recibieron al menos una mutación dañina en los 80 genes que persistieron con el tiempo desarrollaron enfermedad crónica de injerto contra huésped. Entre los pacientesquienes no recibieron mutaciones en los 80 genes, alrededor del 50% desarrollaron la afección. Debido a que el estudio fue pequeño, esta diferencia no fue estadísticamente significativa, pero es evidencia de que la asociación debe estudiarse más de cerca. En general, aproximadamente la mitad de todoslos pacientes que reciben un trasplante de células madre desarrollan alguna forma de enfermedad de injerto contra huésped.
La mutación más común observada en los donantes y los pacientes con cáncer estudiados se encuentra en un gen asociado con la enfermedad cardíaca. Las personas sanas con mutaciones en este gen tienen un mayor riesgo de ataque cardíaco debido a la acumulación de placa en las arterias.
"Sabemos que la disfunción cardíaca es una complicación importante después de un trasplante de médula ósea, pero siempre se ha atribuido a la toxicidad de la radiación o la quimioterapia", dijo Druley. "Nunca se ha relacionado con mutaciones en las células formadoras de sangre. PodemosNo haga esta afirmación definitivamente, pero tenemos datos que sugieren que deberíamos estudiar eso con mucho más detalle ".
Bhatt agregado: "Ahora que también hemos vinculado estas mutaciones a la enfermedad de injerto contra huésped y problemas cardiovasculares, tenemos planeado un estudio más amplio que esperamos responda algunas de las preguntas planteadas por este".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Julia Evangelou Strait. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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