Las personas con osteoartritis, o artritis por desgaste, tienen opciones de tratamiento limitadas: analgésicos o cirugía de reemplazo de articulaciones. Ahora, los investigadores de Salk han descubierto que una combinación poderosa de dos medicamentos experimentales revierte los signos celulares y moleculares de la osteoartritis en ratasasí como en células de cartílago humano aisladas. Sus resultados se publicaron en la revista proteína y célula el 16 de enero de 2020.
"Lo que es realmente emocionante es que esta es potencialmente una terapia que se puede trasladar a la clínica con bastante facilidad", dice Juan Carlos Izpisua Belmonte, autor principal y profesor del Laboratorio de Expresión Genética de Salk. "Estamos emocionados de continuar refinando este prometedorterapia de combinación para uso humano. "
Afecta a 30 millones de adultos, la osteoartritis es el trastorno articular más común en los Estados Unidos y se espera que su prevalencia aumente en los próximos años debido al envejecimiento de la población y al aumento de la tasa de obesidad. La enfermedad es causada por cambios graduales en el cartílago que amortiguahuesos y articulaciones. Durante el envejecimiento y el estrés repetitivo, las moléculas y genes en las células de este cartílago articular cambian, lo que eventualmente conduce a la descomposición del cartílago y al crecimiento excesivo del hueso subyacente, lo que causa dolor crónico y rigidez.
Investigaciones anteriores habían identificado dos moléculas, alfa-KLOTHO y receptor 2 de TGF beta TGFβR2, como fármacos potenciales para tratar la osteoartritis. ΑKLOTHO actúa sobre la malla de moléculas que rodean las células del cartílago articular, evitando que esta matriz extracelular se degrade. TGFβR2actúa más directamente sobre las células del cartílago, estimulando su proliferación y previniendo su degradación.
Si bien cada fármaco por sí solo había reducido moderadamente la osteoartritis en modelos animales de la enfermedad, Izpisua Belmonte y sus colegas se preguntaron si los dos fármacos actuarían de forma más eficaz en conjunto.
"Pensamos que al mezclar estas dos moléculas que funcionan de diferentes maneras, tal vez podríamos hacer algo mejor", dice Paloma Martinez-Redondo, becaria postdoctoral de Salk y co-primera autora del nuevo estudio.
Los investigadores trataron ratas jóvenes, por lo demás sanas, con osteoartritis con partículas virales que contienen las instrucciones de ADN para producir αKLOTHO y TGFβR2.
Seis semanas después del tratamiento, las ratas que habían recibido partículas de control tenían osteoartritis más grave en las rodillas, y la enfermedad progresaba de la etapa 2 a la etapa 4. Sin embargo, las ratas que habían recibido partículas que contenían ADN de αKLOTHO y TGFβR2 mostraron recuperación de su cartílago: el cartílago era más grueso, estaban muriendo menos células y estaban presentes células que proliferaban activamente. La enfermedad de estos animales mejoró de la etapa 2 a la etapa 1, una forma leve de osteoartritis y no se observaron efectos secundarios negativos.
"Desde la primera vez que probamos esta combinación de medicamentos en solo unos pocos animales, vimos una gran mejora", dice Isabel Guillén-Guillén, coautora principal del artículo. "Seguimos revisando más animales y viendo lo mismo alentadorresultados. "
Experimentos adicionales revelaron 136 genes que eran más activos y 18 genes que eran menos activos en las células del cartílago de las ratas tratadas en comparación con las ratas de control. Entre ellos se encontraban genes involucrados en la inflamación y las respuestas inmunitarias, lo que sugiere algunas vías por las que funciona el tratamiento combinado.
Para probar la aplicabilidad de la combinación de fármacos en seres humanos, el equipo trató células de cartílago articular humano aisladas con αKLOTHO y TGFβR2. Aumentaron los niveles de moléculas implicadas en la proliferación celular, la formación de matrices extracelulares y la identidad de las células del cartílago.
"Eso no es lo mismo que mostrar cómo estos medicamentos afectan la articulación de la rodilla en humanos, pero creemos que es una buena señal de que esto podría funcionar para los pacientes", dice Martinez-Redondo.
El equipo de investigación planea seguir desarrollando el tratamiento, incluida la investigación de si las moléculas solubles de las proteínas αKLOTHO y TGFβR2 se pueden tomar directamente, en lugar de administrarse a través de partículas virales. También estudiarán si la combinación de medicamentos puede prevenir el desarrollo de la osteoartritisantes de que se desarrollen los síntomas.
"Creemos que este podría ser un tratamiento viable para la osteoartritis en humanos", dice Pedro Guillén, director de la Clínica CEMTRO y coautor correspondiente.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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