La proteína tau ha estado implicada durante mucho tiempo en la enfermedad de Alzheimer y en una serie de otras enfermedades cerebrales debilitantes. Pero los científicos han luchado por comprender exactamente cómo la tau se convierte de su forma normal y funcional en una mal plegada y dañina. Ahora, investigadores del Zuckerman de la Universidad de ColumbiaEl Instituto y la Clínica Mayo en Florida han utilizado tecnologías de vanguardia para ver la tau con detalles sin precedentes. Al analizar el tejido cerebral de los pacientes, este equipo de investigación ha revelado que las modificaciones a la proteína tau pueden influir en las diferentes formas en que puede plegarse mal en las células cerebrales de una personaEstas diferencias están estrechamente relacionadas con el tipo de enfermedad neurodegenerativa que se desarrollará y con qué rapidez se propagará por todo el cerebro.
El estudio, publicado hoy en Celda empleó dos técnicas complementarias para mapear la estructura de tau y descifrar los efectos de moléculas adicionales, llamadas modificaciones postraduccionales PTM, en su superficie. Estas nuevas ideas estructurales podrían acelerar la lucha contra las enfermedades neurodegenerativas, al ayudar a los investigadores a identificarnuevos biomarcadores que detectan estos trastornos antes de que aparezcan los síntomas y diseñan nuevos medicamentos que se dirigen a PTM específicos, evitando la aparición de la enfermedad antes de que cause estragos en el cerebro.
"Tau ha sido durante mucho tiempo una proteína de gran interés debido a su prevalencia en la enfermedad", dijo Anthony Fitzpatrick, PhD, investigador principal del Instituto de Comportamiento Cerebral Mortimer B. Zuckerman de Columbia que dirigió el estudio ". En la publicación de hoy,exponga pruebas convincentes de que las PTM desempeñan un papel estructural importante en las tauopatías, la colección de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación tóxica de tau mal plegada ".
No hay dos tauopatías exactamente iguales. Cada una afecta diferentes partes del cerebro, incluso diferentes tipos de células, lo que puede conducir a diferentes síntomas. La enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, surge en el hipocampo y, por lo tanto, afecta la memoria. Encefalopatía traumática crónica,Un trastorno que se observa con mayor frecuencia en los sobrevivientes de una lesión cerebral traumática, puede conducir a problemas con el movimiento, la memoria o la emoción, dependiendo de las áreas del cerebro afectadas.
Los científicos han utilizado técnicas de imagen tradicionales para encontrar pistas sobre cómo los enredos de tau, compuestos de fibras individuales o filamentos, están implicados en estas enfermedades. Pero pintar una imagen completa ha resultado difícil.
"Los cerebros de los pacientes con enfermedades neurodegenerativas son fáciles de identificar: secciones enteras se han comido, reemplazadas por grandes grupos y marañas de proteínas mal plegadas como la tau", dijo Tamta Arakhamia, estudiante de la Facultad de Estudios Generales de Columbia, una investigaciónasistente en el laboratorio Fitzpatrick y coautor del artículo "Sin embargo, los filamentos tau son 10,000 veces más delgados que el ancho de un cabello humano, lo que los hace extraordinariamente difíciles de estudiar en detalle".
Para abordar este desafío, el Dr. Fitzpatrick fue pionero recientemente en el uso de la microscopía crioelectrónica, o cryo-EM, para visualizar filamentos de tau individuales del tejido cerebral humano enfermo. Cryo-EM es una tecnología desarrollada ganadora del Premio Nobel, en parte, por investigadores de la Universidad de Columbia. Muestras de imágenes Cryo-EM usando un haz de electrones y ha demostrado ser indispensable para investigaciones en estructuras biológicas extremadamente pequeñas. Usando cryo-EM, el equipo del Dr. Fitzpatrick ha reconstruido las estructuras de filamentos tau, proporcionando nuevas ideas sobrecómo se forman, crecen y se propagan por todo el cerebro.
A pesar de toda su capacidad para proporcionar instantáneas altamente detalladas de proteínas, cryo-EM tiene límites. Para superar estos límites, el Dr. Fitzpatrick y su equipo lo combinaron con una segunda tecnología: la espectrometría de masas.
"Cryo-EM no proporciona una imagen completa porque no puede reconocer completamente los PTM microscópicos en la superficie de tau", dijo Christina Lee, estudiante de pregrado en Columbia College, asistente de investigación en el laboratorio Fitzpatrick y coautora del artículo."Pero la espectrometría de masas puede determinar la composición química de los PTM en la superficie de la tau".
Trabajando con el co-autor correspondiente Leonard Petrucelli, PhD, Ralph B. y Ruth K. Abrams, Profesor de Neurociencia en la Clínica Mayo en Florida, y Nicholas Seyfried, PhD, profesor de bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory, los investigadores utilizaron crio.-EM y espectrometría de masas para analizar el tejido cerebral de pacientes diagnosticados con dos tauopatías: enfermedad de Alzheimer y degeneración corticobasal, o CBD. El CBD es una tauopatía rara pero extremadamente agresiva, que afecta solo a una de cada 10,000 personas. A diferencia del Alzheimer, que se cree quesurgen debido a una serie de factores que incluyen tau, el CBD se asocia principalmente con el mal comportamiento de las proteínas tau.
"Estudiar una tauopatía primaria como el CBD nos ayuda a descubrir cómo la tau se vuelve tóxica para las células cerebrales", dijo el Dr. Petrucelli. "Esperamos extrapolar ese conocimiento a las tauopatías secundarias, como la enfermedad de Alzheimer".
El análisis de los científicos de las muestras de tejido cerebral reveló varias ideas clave. En particular, los investigadores descubrieron que el diálogo cruzado entre PTM en la superficie de tau influye en la estructura de los filamentos de tau, lo que contribuye a las diferencias en los filamentos de tau observados en los diversostauopatías, e incluso variaciones de paciente a paciente.
"En conjunto, estos resultados sugieren que las PTM pueden no solo servir como marcadores en la superficie de las proteínas, sino que también están influyendo en el comportamiento de la tau", dijo el Dr. Fitzpatrick, quien también es profesor asistente de bioquímica y biofísica molecular enColegio Vagelos de Médicos y Cirujanos de Columbia.
En adelante, el Dr. Fitzpatrick y su equipo planean expandir este trabajo a otras tauopatías. Los hallazgos de hoy sobre el Alzheimer y el CBD son muy prometedores para el campo, particularmente en el desarrollo de nuevos modelos de enfermedades, como los organoides cultivados en laboratorio,o mini cerebros, que pueden servir para recapitular con precisión lo que realmente está sucediendo en los cerebros de los pacientes.
"Nuestros hallazgos inspirarán nuevos enfoques para desarrollar herramientas de diagnóstico y diseñar medicamentos, como atacar las vulnerabilidades de PTM para retrasar la progresión de la enfermedad", dijo el Dr. Fitzpatrick, quien también es miembro del Instituto Taub de Columbia para la Investigación de la Enfermedad de Alzheimer y el EnvejecimientoCerebro: "Las enfermedades neurodegenerativas se encuentran entre la clase de enfermedades más compleja y angustiante, pero a través de nuestro trabajo y el de nuestros colegas y colaboradores, estamos construyendo una hoja de ruta hacia diagnósticos y terapias exitosas".
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Materiales proporcionado por El Instituto Zuckerman de la Universidad de Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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