Un grupo multiinstitucional de investigadores dirigido por el Hospital de Niños de Filadelfia CHOP ha vinculado un gen conductor de cáncer fuerte a los cambios en las proteínas que regulan el empalme alternativo. Los investigadores crearon nuevas herramientas computacionales y sistemas de modelos biológicos para el estudio.La investigación, dirigida por Yi Xing, PhD, en CHOP y Owen Witte, MD, en la Universidad de California, Los Ángeles UCLA, se publicó hoy en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
"Nuestro estudio proporciona información sobre la relación entre un importante gen impulsor del cáncer y los cambios de empalme alternativos que podrían usarse para guiar el desarrollo de la terapia contra el cáncer dirigida al empalme", dijo Xing, PhD, director del Centro de Medicina Computacional y Genómicaen CHOP y autor principal del estudio.
El esfuerzo de colaboración involucró a investigadores de CHOP, UCLA y el Centro Integral de Cáncer Roswell Park. John Phillips, MD, PhD, investigador de UCLA, y Yang Pan, MS, investigador visitante en CHOP y estudiante graduado en UCLA, fueronprimeros autores del estudio.
El empalme alternativo es un proceso esencial que permite que un gen codifique para muchos productos genéticos, en función de dónde se corta o empalma el ARN antes de ser traducido en proteínas. Las células cancerosas a menudo aprovechan este proceso para producir proteínas que promuevencrecimiento y supervivencia, lo que les permite replicarse sin control y hacer metástasis. Esto sucede en muchos tipos de cáncer, incluido el cáncer de próstata, que se asocia con cambios en los patrones de empalme. Sin embargo, los científicos no entienden completamente el proceso que conduce a este cambio.
Para comprender mejor las causas y consecuencias de los cambios de empalme alternativos durante la progresión del cáncer, el equipo analizó las secuencias de ARN de casi 900 muestras de tejido prostático, que van desde tejido prostático sano hasta tejido tumoral metastásico localizado o agresivo. Con el fin de analizar eficientemente tan grandesconjuntos de datos, el equipo creó un nuevo programa computacional llamado rMATS-turbo. Mediante este programa, los investigadores identificaron más de 13,000 eventos de empalme alternativo que variaron entre estas 900 muestras de próstata.
A continuación, el equipo desarrolló una herramienta analítica, denominada PEGASAS Pathway Enrichment-Guided Activity Study of Alternative Splicing, para encontrar posibles genes conductores de cáncer y vías que se correlacionan con estos cambios alternativos de empalme. Encontraron que Myc, un gen involucrado enEl funcionamiento normal de las células y se amplifica en muchos tipos de cáncer, se relacionó con cambios de empalme alternativo en genes que regulan el empalme alternativo.Utilizando células de próstata humanas diseñadas para activar o desactivar la actividad Myc, los investigadores confirmaron que estos cambios de empalme alternativo fueron impulsadospor Myc.
Luego, los investigadores aplicaron la misma estrategia PEGASAS a los conjuntos de datos de cáncer de mama y de pulmón y encontraron la misma asociación entre la actividad Myc y el empalme alternativo, sugiriendo que la activación de Myc, y por lo tanto las interrupciones en el empalme, ocurre en muchos tipos de cáncer.
"La aplicación exitosa de PEGASAS a los conjuntos de datos de cáncer de próstata, seno y pulmón sugiere que esta estrategia podría ser útil para analizar el empalme alternativo impulsado por la vía en muchos tipos de cáncer", dijo Xing. "Dada la participación de vías oncogénicas como laMyc en los cánceres pediátricos, estas herramientas también podrían revelar vías y objetivos para tratar los cánceres pediátricos "
El estudio fue apoyado en parte por Immuno-Oncology Translational Network IOTN de la Cancer Moonshot Initiative del Instituto Nacional del Cáncer otorga U01CA233074, U24CA232979, otros fondos del Instituto Nacional del Cáncer otorga R01CA220238 y P50CA092131, junto con fondos deel Instituto Parker para la inmunoterapia del cáncer subvención 20163828, la subvención de capacitación en biología de células tumorales de la UCLA T32CA009056 y el programa de investigación del cáncer de próstata de la Oficina del Subsecretario de Defensa para Asuntos de Salud subvención W81XWH-16-1-0216.
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Materiales proporcionado por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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