Muchos cánceres pueden tratarse con éxito, pero el tratamiento en sí a menudo también conlleva riesgos. La terapia contra el cáncer que usa antraciclinas, una clase de medicamentos de quimioterapia de uso común, se ha asociado con daño cardíaco que eventualmente puede provocar insuficiencia cardíaca.se cree que es la razón por la cual la enfermedad cardíaca es la principal causa de muerte en los sobrevivientes de cáncer, inmediatamente después de la recurrencia del cáncer.
Los científicos no han entendido completamente cómo la exposición a las antraciclinas puede provocar insuficiencia cardíaca, pero un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad Estatal de Washington ha dado un gran salto hacia ese objetivo. En un artículo publicado recientemente en el Revista de Química Biológica , el equipo de investigación demostró que una proteína llamada FOXO1 juega un papel crítico en el daño cardíaco resultante del tratamiento con doxorrubicina, un medicamento de quimioterapia de antraciclina. Utilizando un modelo de roedor, también demostraron que al suprimir FOXO1 mediante el uso de medicamentos inhibidores de FOXO1podría prevenir el daño cardíaco inducido por doxorrubicina.
Su descubrimiento abre posibilidades para el desarrollo de nuevos medicamentos combinados o estrategias de tratamiento para reducir el daño cardíaco por el tratamiento del cáncer, lo que podría ayudar a aumentar la esperanza de vida de los sobrevivientes de cáncer.
El nuevo estudio se basa en el trabajo anterior realizado por el coautor del estudio Brian Jensen, cardiólogo de la Universidad de Carolina del Norte Chapel Hill. Jensen midió el tamaño o la masa de los corazones de los pacientes a partir de un mes después de que recibieron doxorrubicina hasta las seismeses después y descubrieron que sus corazones se habían vuelto más pequeños.
"Creemos que la razón por la cual el corazón finalmente sufre insuficiencia es porque la quimioterapia inicialmente lo hace más pequeño", dijo Zhaokang Cheng, profesor asistente en la Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de WSU y autor principal del estudio. Desde un corazón más pequeñotiene que esforzarse más para bombear la misma cantidad de sangre a través del cuerpo, explicó que con el tiempo esto puede hacer que el corazón crezca para satisfacer la demanda del cuerpo. Este crecimiento forzado debilita el corazón y finalmente puede causar que falle.
En el nuevo estudio, Cheng y su equipo de investigación se propusieron comprender por qué el corazón inicialmente se vuelve más pequeño en respuesta al tratamiento de quimioterapia con doxorrubicina, que conlleva dos posibles explicaciones: una es que la doxorrubicina causa la muerte celular, reduciendo el número total de células cardíacasLa otra es que causa una reducción en el tamaño de cada célula cardíaca, lo que se conoce como atrofia.
Primero, profundizaron en cómo la quimioterapia podría causar la muerte de las células cardíacas. En un estudio anterior, el equipo de investigación de WSU demostró que la doxorrubicina puede activar una proteína conocida como CDK2. También demostraron que esta activación de CDK2 condujo a una mayor expresión de un genconocido como Bim, que causa la muerte celular. Sin embargo, no estaba claro cómo se conectaban la activación de CDK2 y la expresión de Bim. Su nuevo estudio reveló que FOXO1 era el eslabón perdido. FOXO1 es un factor de transcripción, una proteína que se une al ADN de otrosgenes para activarlos o desactivarlos. Su modelo de roedores demostró que CDK2 puede activar FOXO1, y cuando FOXO1 se activa, aumenta la expresión de Bim, lo que finalmente conduce a la muerte celular.
Luego, analizaron si la exposición a doxorrubicina causa una reducción en el tamaño de las células del corazón. Sus mediciones mostraron que después del tratamiento con doxorrubicina, el tamaño de las células del corazón fue claramente menor.
Luego analizaron si la manipulación de FOXO1 podría proteger el corazón durante la quimioterapia. En otro estudio con roedores, administraron doxorrubicina junto con un medicamento que inhibe FOXO1. El equipo de investigación descubrió que se mantenían tanto el tamaño cardíaco general como el tamaño de las células cardíacas.
"Eso fue una sorpresa", dijo Cheng. "Usamos este medicamento porque teníamos la hipótesis de que podría prevenir la muerte celular, pero no esperábamos que también pudiera proteger el corazón de la atrofia".
Finalmente, observaron cómo exactamente el inhibidor FOXO1 protege al corazón de la muerte celular y la atrofia. Para la muerte celular, la respuesta ya estaba clara en base a lo que habían encontrado hasta ahora, dijo Cheng. Es decir, inhibir FOXO1 disminuye laexpresión del gen Bim, que juega un papel crítico en la muerte celular. Para la atrofia, el equipo descubrió que inhibir FOXO1 reduce la expresión de un gen llamado MuRF1. Un estudio previo de Jensen había sugerido que MuRF1 está involucrado en la atrofia inducida por doxorrubicina,pero el mecanismo por el cual esto sucedió no estaba claro hasta ahora.
Si sus hallazgos se mantienen en otros estudios y ensayos clínicos, el descubrimiento del equipo puede conducir a nuevas y prometedoras estrategias de tratamiento o medicamentos que combinen el inhibidor FOXO1 con doxorrubicina u otras antraciclinas. Esto permitiría a los médicos maximizar la efectividad del tratamiento del cáncer mientrasminimizando los efectos secundarios dañinos para el corazón.
El estudio fue apoyado por fondos del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, un componente de los Institutos Nacionales de Salud, y el Programa de Investigación de Verano de Pregrado de ASPET, así como fondos internos de la Facultad de Farmacia y Farmacia de WSUCiencias
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Estatal de Washington . Original escrito por Judith Van Dongen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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