La resistencia a los medicamentos es un obstáculo importante en el tratamiento del cáncer, lo que lleva a la recaída de muchos pacientes. En un nuevo estudio, publicado en línea el 20 de abril de 2020, en Biología celular natural , investigadores del Instituto Stowers de Investigación Médica, Children's Mercy Kansas City y el Centro de Cáncer de la Universidad de Kansas informan sobre una nueva estrategia prometedora para superar la resistencia a los medicamentos en la leucemia, utilizando dosis específicas del doxorrubicina, un fármaco de quimioterapia ampliamente utilizado.
Los investigadores del estudio encontraron que las dosis bajas del antibiótico antraciclina doxorrubicina inhiben la interacción entre dos vías moleculares que trabajan en estrecha colaboración para promover el crecimiento tumoral y la resistencia a la terapia. El enfoque dirigido también despeja el camino para que las células inmunes dirigidas al cáncer hagan sutrabajo, un hallazgo inesperado y novedoso, según los autores del estudio.
"En dosis bajas, la doxorrubicina en realidad estimuló el sistema inmune, en contraste con las dosis clínicas típicas, que eran inmunosupresoras, matando indiscriminadamente las células inmunes sanas", dice John M. Perry, PhD, investigador del Children's Mercy Research Institute enChildren's Mercy. Completó su trabajo postdoctoral en Stowers y es el primer autor del informe.
Los hallazgos son el resultado de un esfuerzo de colaboración de una década entre investigadores del Instituto Stowers, Children's Mercy, el Centro de Cáncer de la Universidad de Kansas y otras instituciones, que evolucionan a partir de sus estudios sobre cómo las células madre normales y sanas se renuevan por sí mismas.
Al principio de sus estudios, el investigador del Instituto Stowers, Linheng Li, PhD, y el especialista en investigación Xi He, MD, mostraron que la proteína quinasa Akt podía mejorar la señalización de Wnt a través de la fosforilación de beta-catenina, promoviendo así la tumorigénesis en el intestino. Perry investigó más a fondo elWnt / beta-catenina y vías PI3K / Akt en el sistema hematopoyético formador de sangre. Usando un modelo de ratón con modificaciones genéticas de las vías Wnt / beta-catenina y PI3K / Akt, Perry descubrió que las dos vías cooperan para impulsar el tallorenovación celular, lo que resulta en una producción excesiva de células madre formadoras de sangre. Pero en lugar de solo expandir las células madre, la activación permanente de las vías causó que los ratones también desarrollen leucemia. Intrigados, los investigadores cambiaron su enfoque para inhibir la interacción entre esos mismosvías para atacar las células madre de leucemia.
Muchos medicamentos que se dirigen directamente a las vías Wnt / beta-catenina o PI3K / Akt finalmente fallan porque las células cancerosas desarrollan resistencia a ellos, y los medicamentos quimioterapéuticos de acción amplia pueden tener efectos secundarios severos y toxicidad sistémica. Los investigadores colaboraron con Scott Weir,PhD, y Anuradha Roy, PhD, en el Centro de Cáncer de la Universidad de Kansas KU, para buscar una alternativa entre los compuestos catalogados en la biblioteca de moléculas pequeñas del centro.
"Nuestra idea era encontrar un medicamento con el objetivo de bloquear la interacción entre Wnt / beta-catenina y PI3K / Akt y reducir la toxicidad", dice Li, quien sirve de enlace entre Stowers y el Centro de Cáncer KU y co-lidera el programa de investigación de biología del cáncer del centro.
El equipo realizó pruebas de detección de drogas de alto rendimiento, que mostraron que la doxorrubicina hizo el mejor trabajo al inhibir la interacción entre las dos vías. Descubrieron que los poderes inhibitorios de la droga funcionaban en dosis bajas, lo que ofrece una ventaja sobre la administración en dosis altascomo un fármaco quimioterapéutico donde puede causar daño cardíaco duradero en algunos pacientes.
Las muestras recogidas de pacientes con leucemia pediátrica en Children's Mercy también fueron fundamentales para el estudio. Se recolectó una muestra de diagnóstico de cada paciente antes y después del tratamiento de quimioterapia para comparar las células madre de leucemia resistentes a la terapia con las células madre de leucemia sensibles a la terapia. Luego, las muestrasfueron trasplantados a ratones para evaluar si desarrollaron leucemia y si el tratamiento con dosis bajas de doxorrubicina mejoró su supervivencia y redujo el desarrollo de leucemia.
"Descubrimos que los ratones que recibieron trasplantes de muestras de pacientes con células madre leucémicas resistentes a la terapia desarrollaron rápidamente leucemia, pero el tratamiento con dosis bajas de doxorrubicina mejoró la supervivencia al reducir las células madre de leucemia", dice Perry. "Sin embargo, los ratones que recibieron trasplantes de muestras de pacientes que sí lo hicieronno contienen células madre leucémicas resistentes a la terapia que no respondieron al tratamiento con dosis bajas de doxorrubicina. Estos resultados mostraron que las células madre leucémicas quimiorresistentes de pacientes podrían reducirse funcionalmente con el tratamiento con dosis bajas de doxorrubicina, al menos en un in vivo ensayo en modelo animal "
Después de una prueba exitosa en modelos de ratones, los investigadores trabajaron con Tara Lin, MD, en el Centro de Cáncer KU para llevar a cabo un ensayo clínico a pequeña escala para probar el tratamiento con antraciclina en dosis bajas en adultos con leucemia mieloide aguda LMA resistente al tratamientoEl ensayo utilizó daunorrubicina, un medicamento de quimioterapia de la misma clase que la doxorrubicina, que se usa ampliamente en el tratamiento de la AML. La médula ósea se recolectó inmediatamente antes del tratamiento y nuevamente después del tratamiento. La mitad de los participantes del estudio respondieron al tratamiento y habían reducidoNúmero de células madre de leucemia que exhiben el biomarcador beta-catenina activado por Akt.
Además de estos resultados alentadores, el estudio general también reveló ideas sorprendentes sobre el escape inmune, un sello distintivo del desarrollo del cáncer en el que las células cancerosas evaden el sistema inmune y proliferan. Mecánicamente, encontraron que las células madre de leucemia expresan múltiples proteínas conocidas comopuntos de control inmunes, que desactivan las respuestas inmunes que de otra manera reconocerían y eliminarían las células madre de la leucemia. Otro miembro del equipo, Fang Tao, PhD, descubrió que la beta-catenina se une a múltiples loci del gen del punto de control inmunitario. El tratamiento con dosis bajas de doxorrubicina redujo la expresión de estos inmunespuntos de control, incluidos PD-L1, TIM3 y CD24, que expusieron las células madre de leucemia resistentes a la muerte de células inmunomediadas.
En el futuro, en Children's Mercy, Perry está llevando a cabo más investigaciones para comprender las formas de detectar otros medicamentos que se sinergizan con dosis bajas de doxorrubicina para matar células resistentes mientras se reactiva la inmunidad anticancerígena en pacientes pediátricos. Su equipo ha lanzado recientemente un ensayo clínico sobre baja-dosis de doxorrubicina en pacientes pediátricos. En Stowers, el laboratorio de Li está investigando estrategias similares para superar la resistencia a la terapia del cáncer en cánceres de tumores sólidos, incluidos el cáncer de mama, el glioblastoma y el cáncer de colon.
"La investigación es prometedora como una estrategia más efectiva para superar la resistencia a la terapia del cáncer y el escape inmune que se puede usar en combinación con otras terapias contra el cáncer, incluida la quimioterapia, la radiación y la inmunoterapia para pacientes con leucemia y otros tipos de cáncer", dice Li.
Las dosis bajas de doxorrubicina también evitan los efectos secundarios severos de las dosis altas de doxorrubicina, ofreciendo potencialmente a los pacientes una mejor calidad de vida. En dosis altas, la doxorrubicina daña el músculo cardíaco. Incluso cuando los pacientes sobreviven a largo plazo, los tratamientos anticancerígenos altamente tóxicos a menudocausar problemas de salud a largo plazo y reducir la esperanza de vida.
"Los pacientes pediátricos deberían vivir otro medio siglo o más, por lo que debemos hacer un mejor trabajo para garantizar no solo la supervivencia a largo plazo, sino también vidas saludables y productivas", dice Perry.
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Materiales proporcionado por Instituto Stowers de Investigación Médica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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