Investigadores del MIT; el Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard; y el Instituto Broad del MIT y Harvard; junto con colegas de todo el mundo han identificado tipos específicos de células que parecen ser objetivos del coronavirus que está causandola pandemia de Covid-19.
Utilizando los datos existentes sobre el ARN que se encuentran en diferentes tipos de células, los investigadores pudieron buscar células que expresen las dos proteínas que ayudan al virus SARS-CoV-2 a ingresar en las células humanas. Encontraron subconjuntos de células en el pulmón,las fosas nasales y el intestino que expresan ARN para ambas proteínas mucho más que otras células.
Los investigadores esperan que sus hallazgos ayuden a guiar a los científicos que están trabajando en el desarrollo de nuevos tratamientos con medicamentos o probando medicamentos existentes que podrían reutilizarse para tratar Covid-19.
"Nuestro objetivo es transmitir información a la comunidad y compartir datos tan pronto como sea humanamente posible, de modo que podamos ayudar a acelerar los esfuerzos en curso en las comunidades científica y médica", dice Alex K. Shalek, Pfizer-LaubachProfesor Asociado de Desarrollo de Carrera de Química, miembro principal del Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia IMES del MIT, miembro extramural del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer, miembro asociado del Instituto Ragon y miembro del instituto en el Instituto Broad.
Shalek y Jose Ordovas-Montanes, un ex postdoc del MIT que ahora dirige su propio laboratorio en el Boston Children's Hospital, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Celda . Los autores principales del artículo son los estudiantes graduados del MIT Carly Ziegler, Samuel Allon y Sarah Nyquist; e Ian Mbano, investigador del Instituto de Investigación de Salud de África en Durban, Sudáfrica.
Excavando en datos
Poco después de que comenzara el brote de SARS-CoV-2, los científicos descubrieron que la proteína "espiga" viral se une a un receptor en las células humanas conocido como enzima convertidora de angiotensina 2 ACE2. Otra proteína humana, una enzima llamada TMPRSS2,ayuda a activar la proteína de pico de coronavirus, para permitir la entrada celular. La unión y activación combinadas permiten que el virus ingrese a las células huésped.
"Tan pronto como nos dimos cuenta de que el papel de estas proteínas había sido confirmado bioquímicamente, comenzamos a buscar para ver dónde estaban esos genes en nuestros conjuntos de datos existentes", dice Ordovas-Montanes. "Estábamos realmente en una buena posición para comenzar ainvestigue cuáles son las células a las que este virus podría atacar ".
El laboratorio de Shalek, y muchos otros laboratorios de todo el mundo, han realizado estudios a gran escala de decenas de miles de células humanas, no humanas de primates y ratones, en las que utilizan la tecnología de secuenciación de ARN de una sola célula para determinar qué genes se activanen un tipo de célula dado. Desde el año pasado, Nyquist ha estado construyendo una base de datos con socios del Broad Institute para almacenar una gran colección de estos conjuntos de datos en un solo lugar, lo que permite a los investigadores estudiar posibles roles para células particulares en una variedad de enfermedades infecciosas.
Gran parte de los datos provienen de laboratorios que pertenecen al proyecto Human Cell Atlas, cuyo objetivo es catalogar los patrones distintivos de la actividad genética para cada tipo de célula en el cuerpo humano. Los conjuntos de datos que el equipo del MIT utilizó para este estudio incluyeron cientosde los tipos de células de los pulmones, las fosas nasales y el intestino. Los investigadores eligieron esos órganos para el estudio Covid-19 porque la evidencia previa había indicado que el virus puede infectar a cada uno de ellos. Luego compararon sus resultados con los tipos de células de órganos no afectados.
"Debido a que tenemos este increíble repositorio de información, pudimos comenzar a ver lo que probablemente serían células objetivo para la infección", dice Shalek. "Aunque estos conjuntos de datos no fueron diseñados específicamente para estudiar a Covid, es de esperarun comienzo rápido para identificar algunas de las cosas que podrían ser relevantes allí "
En los conductos nasales, los investigadores encontraron que las células secretoras de cálices, que producen moco, expresan ARN para ambas proteínas que el SARS-CoV-2 usa para infectar células. En los pulmones, encontraron los ARN para estas proteínas principalmente encélulas llamadas neumocitos tipo II. Estas células recubren los alvéolos sacos de aire de los pulmones y son responsables de mantenerlos abiertos.
En el intestino, descubrieron que las células llamadas enterocitos absorbentes, que son responsables de la absorción de algunos nutrientes, expresan los ARN de estas dos proteínas más que cualquier otro tipo de células intestinales.
"Puede que esta no sea la historia completa, pero definitivamente pinta una imagen mucho más precisa que donde estaba el campo antes", dice Ordovas-Montanes. "Ahora podemos decir con cierto nivel de confianza que estos receptores se expresan en estoscélulas específicas en estos tejidos "
lucha contra la infección
En sus datos, los investigadores también vieron un fenómeno sorprendente: la expresión del gen ACE2 parecía estar correlacionada con la activación de genes que se sabe que son activados por el interferón, una proteína que el cuerpo produce en respuesta a una infección viral.Para explorar esto más a fondo, los investigadores realizaron nuevos experimentos en los que trataron células que recubren las vías respiratorias con interferón, y descubrieron que el tratamiento efectivamente activó el gen ACE2.
El interferón ayuda a combatir la infección al interferir con la replicación viral y ayudar a activar las células inmunes. También activa un conjunto distintivo de genes que ayudan a las células a combatir la infección. Estudios anteriores han sugerido que ACE2 juega un papel en ayudar a las células pulmonares atolera el daño, pero esta es la primera vez que ACE2 se ha conectado con la respuesta de interferón.
El hallazgo sugiere que los coronavirus pueden haber evolucionado para aprovechar las defensas naturales de las células huésped, secuestrando algunas proteínas para su propio uso.
"Este no es el único ejemplo de eso", dice Ordovas-Montanes. "Hay otros ejemplos de coronavirus y otros virus que en realidad se dirigen a los genes estimulados por interferón como formas de ingresar a las células. De alguna manera, es el másrespuesta confiable del anfitrión "
Debido a que el interferón tiene tantos efectos beneficiosos contra la infección viral, a veces se usa para tratar infecciones como la hepatitis B y la hepatitis C. Los hallazgos del equipo del MIT sugieren que el papel potencial del interferón en la lucha contra Covid-19 puede ser complejo.Por otro lado, puede estimular genes que combaten la infección o ayudan a las células a sobrevivir al daño, pero por otro lado, puede proporcionar objetivos adicionales que ayudan al virus a infectar más células.
"Es difícil llegar a conclusiones generales sobre el papel del interferón contra este virus. La única forma en que comenzaremos a entender eso es a través de ensayos clínicos cuidadosamente controlados", dice Shalek. "Lo que estamos tratando de hacer es poner informaciónpor ahí, porque hay tantas respuestas clínicas rápidas que las personas están haciendo. Estamos tratando de hacerlos conscientes de las cosas que podrían ser relevantes ".
Shalek ahora espera trabajar con colaboradores para perfilar modelos de tejido que incorporen las células identificadas en este estudio. Dichos modelos podrían usarse para probar medicamentos antivirales existentes y predecir cómo podrían afectar la infección por SARS-CoV-2.
El equipo del MIT y sus colaboradores han puesto todos los datos que usaron en este estudio a disposición de otros laboratorios que quieran usarlo. Gran parte de los datos utilizados en este estudio se generaron en colaboración con investigadores de todo el mundo, que estaban muy dispuestospara compartirlo, dice Shalek.
"Ha habido una increíble cantidad de información de la comunidad científica con varias partes interesadas en contribuir a la batalla contra Covid de cualquier manera posible", dice. "Ha sido increíble ver una gran cantidad de laboratorios de todo el mundoel mundo se une para tratar de abordar esto en colaboración "
La investigación fue financiada por el Programa de Becarios Searle, el Programa de Investigadores Jóvenes Beckman, el Programa de Becarios Pew-Stewart para la Investigación del Cáncer, una Beca Sloan en Química, los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Aeras, la Fundación Bill y Melinda Gates, la Fundación de la Familia Richard y Susan Smith, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, el Programa Piloto del Proyecto del Centro de Ciencias Clínicas y Traslacionales UMass y la Oficina del Secretario Asistente de Defensa para Asuntos de Salud.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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