Aclamado como uno de los avances médicos más importantes, el descubrimiento de anestésicos generales, compuestos que inducen la inconsciencia, evitan el control del movimiento y bloquean el dolor, ayudó a transformar las operaciones peligrosas y traumáticas en una cirugía segura y de rutina. Pero a pesar de su importancia,los científicos aún no entienden exactamente cómo funcionan los anestésicos generales.
Ahora, en un estudio publicado esta semana en el Revista de Neurociencia , investigadores de la Universidad de Graduados del Instituto de Ciencia y Tecnología de Okinawa OIST y la Universidad de Nagoya han revelado cómo un anestésico general de uso común llamado isoflurano debilita la transmisión de señales eléctricas entre las neuronas, en las uniones llamadas sinapsis.
"Es importante destacar que el isoflurano no bloqueó la transmisión de todas las señales eléctricas por igual; el anestésico tuvo el efecto más fuerte sobre los impulsos de frecuencia más altos que se requieren para funciones como la cognición o el movimiento, mientras que tuvo un efecto mínimo sobre los impulsos de baja frecuenciaque controlan las funciones que sostienen la vida, como la respiración ", dijo el profesor Tomoyuki Takahashi, quien dirige la Unidad de Función Sináptica Celular y Molecular CMSF en OIST". Esto explica cómo el isoflurano puede causar anestesia, al bloquear preferentemente las señales de alta frecuencia"
En las sinapsis, las neuronas presinápticas envían las señales y las neuronas postsinápticas las reciben. En la mayoría de las sinapsis, la comunicación se produce a través de mensajeros químicos o neurotransmisores.
Cuando un impulso nervioso eléctrico, o potencial de acción, llega al final de la neurona presináptica, esto hace que las vesículas sinápticas, pequeños paquetes de membrana que contienen neurotransmisores, se fusionen con la membrana terminal, liberando los neurotransmisores en el espacioentre neuronas. Cuando la neurona postsináptica detecta suficientes neurotransmisores, esto desencadena un nuevo potencial de acción en la neurona postsináptica.
La unidad CMSF usó rebanadas de cerebro de rata para estudiar una sinapsis gigante llamada cáliz de Held. Los científicos indujeron señales eléctricas a diferentes frecuencias y luego detectaron los potenciales de acción generados en la neurona postsináptica. Descubrieron que a medida que aumentaban la frecuencia de la electricidadseñales, el isoflurano tuvo un efecto más fuerte en el bloqueo de la transmisión.
Para corroborar los hallazgos de su unidad, Takahashi contactó al Dr. Takayuki Yamashita, un investigador de la Universidad de Nagoya que realizó experimentos sobre sinapsis, llamadas sinapsis corticocorticales, en el cerebro de ratones vivos.
Yamashita descubrió que la anestesia afectaba las sinapsis corticocorticales de manera similar al cáliz de Held. Cuando los ratones fueron anestesiados con isoflurano, la transmisión de alta frecuencia se redujo fuertemente mientras que hubo menos efecto en la transmisión de baja frecuencia.
"Ambos experimentos confirmaron cómo el isoflurano actúa como un anestésico general", dijo Takahashi. "Pero queríamos entender qué mecanismos subyacentes los objetivos de isoflurano debilitan las sinapsis de esta manera dependiente de la frecuencia".
Rastreando los objetivos
Con más investigación, los investigadores encontraron que el isoflurano redujo la cantidad de neurotransmisores liberados, al disminuir la probabilidad de que se liberen las vesículas y al reducir el número máximo de vesículas que se pueden liberar a la vez.
Por lo tanto, los científicos examinaron si el isoflurano afectó los canales de iones de calcio, que son clave en el proceso de liberación de vesículas. Cuando los potenciales de acción llegan al terminal presináptico, los canales de iones de calcio en la membrana se abren, permitiendo que los iones de calcio inunden.detectan este aumento en el calcio y se fusionan con la membrana. Los investigadores encontraron que el isoflurano redujo la entrada de calcio al bloquear los canales de iones de calcio, lo que a su vez redujo la probabilidad de liberación de vesículas.
"Sin embargo, este mecanismo por sí solo no podría explicar cómo el isoflurano reduce la cantidad de vesículas liberables, o la naturaleza dependiente de la frecuencia del efecto del isoflurano", dijo Takahashi.
Los científicos plantearon la hipótesis de que el isoflurano podría reducir el número de vesículas liberables al bloquear directamente el proceso de liberación de vesículas por exocitosis o al bloquear indirectamente el reciclaje de vesículas, donde las vesículas se reforman por endocitosis y luego se vuelven a llenar con neurotransmisor, listas para ser liberadas nuevamente.
Al medir eléctricamente los cambios en el área superficial de la membrana terminal presináptica, que aumenta con la exocitosis y disminuye con la endocitosis, los científicos concluyeron que el isoflurano solo afectó la liberación de vesículas por exocitosis, probablemente bloqueando la maquinaria exocítica.
"Crucialmente, encontramos que este bloqueo solo tuvo un efecto importante en las señales de alta frecuencia, lo que sugiere que este bloqueo en la maquinaria exocítica es la clave del efecto anestésico del isoflurano", dijo Takahashi.
Los científicos propusieron que los potenciales de acción de alta frecuencia desencadenan una entrada de calcio tan masiva en el terminal presináptico que el isoflurano no puede reducir efectivamente la concentración de calcio. Por lo tanto, la fuerza sináptica se debilita predominantemente por el bloqueo directo de la maquinaria exocítica en lugar de una probabilidad reducida de vesículaslanzamiento.
Mientras tanto, los impulsos de baja frecuencia desencadenan menos exocitosis, por lo que el bloqueo del isoflurano en la maquinaria exocítica tiene poco efecto. Aunque el isoflurano reduce efectivamente la entrada de calcio en el terminal presináptico, la disminución de la probabilidad de liberación de vesículas, por sí sola, no es lo suficientemente potente como para bloquear el postsinápticopotenciales de acción en el cáliz de Held y solo tiene un efecto menor en las sinapsis corticocorticales. Por lo tanto, se mantiene una transmisión de baja frecuencia.
En general, la serie de experimentos proporciona evidencia convincente de cómo el isoflurano debilita las sinapsis para inducir la anestesia.
"Ahora que hemos establecido técnicas para manipular y descifrar los mecanismos presinápticos, estamos listos para aplicar estas técnicas a preguntas más difíciles, como los mecanismos presinápticos que subyacen a los síntomas de las enfermedades neurodegenerativas", dijo Takahashi. "Ese será nuestro próximo desafío".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Posgrado del Instituto de Ciencia y Tecnología de Okinawa OIST . Original escrito por Dani Ellenby. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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