Los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos que se encuentran en nuestro cuerpo, en plantas o bacterias para controlar diversas funciones. Varios péptidos se usan como medicamentos como la insulina, que controla el metabolismo del azúcar, y la ciclosporina, que suprime el rechazo de órganos después de los trasplantes.Más de 40 péptidos ya están aprobados como medicamentos, lo que genera ingresos por miles de millones. Actualmente hay varios cientos de medicamentos basados en péptidos en ensayos clínicos.
Pero casi ninguno de estos péptidos farmacológicos puede tomarse por vía oral. Dado que los péptidos son una parte importante de los alimentos, el estómago y los intestinos albergan innumerables enzimas que pueden degradarlos, lo que significa que la mayoría de los medicamentos a base de péptidos no sobreviven al paso a través deltracto gastrointestinal.
La esperanza de generar péptidos más estables provino de péptidos "cíclicos", cuyos extremos están unidos por puentes químicos que los hacen más estables que los lineales porque sus esqueletos son menos flexibles y, por lo tanto, más difíciles de atacar por enzimas. En 2018, el grupo de investigaciónde Christian Heinis en EPFL desarrolló un formato peptídico denominado péptidos de doble puente, donde los péptidos son ciclados por dos puentes químicos que proporcionan una estabilidad aún mayor. A pesar de su éxito, la mayoría de estos péptidos no fueron lo suficientemente estables para sobrevivir a la enorme presión enzimática encontrada en el tubo digestivotracto.
Ahora, el grupo de Heinis ha desarrollado un nuevo método que identifica entre miles de millones de péptidos de doble puente aquellos que se unen a un objetivo de enfermedad de interés y sobreviven a las enzimas del tracto gastrointestinal. El método se publica en Ingeniería biomédica de la naturaleza , e implica tres pasos.
Primero, miles de millones de secuencias peptídicas aleatorias codificadas genéticamente son cicladas por dos puentes químicos que imponen restricciones conformacionales en la columna vertebral de los péptidos para que sean más difíciles de atacar por las enzimas. En segundo lugar, esta biblioteca de péptidos está expuesta a las enzimas del intestino de la vacapara eliminar todos esos péptidos que no son estables. En el tercer y último paso, el científico sumerge las proteínas objetivo en el grupo de péptidos sobrevivientes para extraer aquellas que se unen al objetivo de la enfermedad deseada ". Es un poco como buscar una aguja en unpajar, y este método lo hace fácil ", dice Heinis.
Con este método, los investigadores han tenido éxito por primera vez en la evolución de péptidos específicos del objetivo que pueden resistir la descomposición en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, dieron a los ratones un péptido líder que inhibe la trombina, un importante objetivo antitrombosis,- en forma de píldora. El péptido permaneció intacto en el estómago y los intestinos, y aunque alcanzó el torrente sanguíneo en cantidades bastante pequeñas, la mayor parte permaneció completamente intacta en todo el tracto gastrointestinal. Este es un paso clave hacia la ingenieríafármacos peptídicos orales.
El grupo de Heinis ahora está aplicando el nuevo método para desarrollar péptidos orales que actúan directamente sobre los objetivos gastrointestinales, lo que significa que no necesitan viajar al torrente sanguíneo ". Nos estamos centrando en enfermedades inflamatorias crónicas del tracto gastrointestinal como la enfermedad de Crohny colitis ulcerosa, así como infecciones bacterianas ", dice Heinis." Ya hemos logrado generar péptidos resistentes a enzimas contra el receptor de interleucina-23, un objetivo importante de estas enfermedades, que afectan a millones de pacientes en todo el mundo sin ningún medicamento oral disponible."
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela Politécnica Federal de Lausana . Original escrito por Nik Papageorgiou. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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