La enfermedad hepática relacionada con el alcohol ALD es una afección mortal que afecta a más de 150 millones de personas en todo el mundo sin tratamiento disponible además del trasplante.
Pero ahora, un equipo liderado por investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH descubrió escalones moleculares clave en ALD que pueden proporcionar objetivos para el desarrollo de la terapia con medicamentos. Su trabajo fue publicado recientemente en Actas de la Academia Nacional de Ciencias PNAS .
Esta investigación innovadora se logró combinando el análisis de secuencia de ARN de muestras de hígado de pacientes con estudios de ratones transgénicos.
El equipo identificó dos objetivos moleculares potenciales prometedores para el desarrollo de fármacos ALD: cGAS y Cx32. El autor principal del estudio es Jay Luther, MD, gastroenterólogo y Director del Mass General Alcohol Liver Center. El autor principal es Suraj J.Patel, MD, PhD, investigador en el departamento de medicina.
"Ahora que conocemos a los jugadores clave en este camino, finalmente tenemos objetivos farmacológicos para el desarrollo del tratamiento", dice Luther. "Hasta ahora, no hemos tenido pistas exitosas. Mientras tanto, el número de pacientes ha crecido".
Los investigadores ya sabían que la muerte de las células hepáticas hepatocitos en la ALD está impulsada por el factor regulador IFN IRF3. Ese proceso también alimenta una fuerte respuesta inflamatoria secundaria que afecta a las células cercanas y eventualmente puede conducir a insuficiencia hepática.
Pero los científicos se han preguntado cómo el alcohol activa el IRF3 y qué vías amplifican las señales inflamatorias que hacen que la enfermedad se propague por todo el hígado. Como resultado de ese proceso, la ALD ataca al hígado en cierto punto, independientemente de si el paciente aún estábebiendo alcohol.
"Hasta ahora, ahora solo teníamos algunas pistas sobre por qué la enfermedad hepática relacionada con el alcohol progresa de la manera en que lo hace, pero esta investigación llena las piezas clave del rompecabezas", dice Patel.
En sus estudios, el equipo analizó células hepáticas de pacientes, con un amplio rango de grados de severidad de la enfermedad, usando secuenciación de ARN. Su análisis mostró que el nivel de expresión de cGAS estaba relacionado con el grado de enfermedad.
En un estudio de ratones alimentados con alcohol, encontraron que esos animales también tenían una mayor expresión de la vía cGAS-IrF3 en las células hepáticas. Mientras tanto, los ratones que fueron diseñados genéticamente para tener niveles más bajos de cGAS e IRF3 eran menos susceptibles a ALD.
El equipo dirigido por Mass General determinó que el sensor citoplasmático monofosfato de guanosina cíclico-monofosfato de adenosina AMP sintasa cGAS impulsa la activación de IRF3 tanto en las células hepáticas directamente lesionadas por el alcohol como en las células vecinas. También identificaron la conexina 32 Cx32como un posible nuevo objetivo farmacológico, ya que es un regulador clave de la activación de IRF3 impulsada por cGAS.
"Es muy alentador ver que ahora tenemos objetivos basados en evidencia para el desarrollo de fármacos para la ALD", dice Luther.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :