¿Cómo podría evitarse que el nuevo coronavirus ingrese a una célula huésped en un esfuerzo por evitar la infección? Un equipo de científicos biomédicos ha hecho un descubrimiento que apunta a una solución.
Los científicos, dirigidos por Maurizio Pellecchia en la Facultad de Medicina de la Universidad de California, Riverside, informan en la revista Moléculas que dos proteasas, enzimas que descomponen las proteínas, ubicadas en la superficie de las células huésped y responsables del procesamiento de la entrada viral podrían inhibirse. Dicha inhibición de la proteasa evitaría que el SARS-CoV2, el coronavirus responsable del COVID-19, invadala célula huésped
La investigación se presenta como la historia de portada de la revista Volumen 25, Número 10.
glucoproteína espiga
La superficie externa de los coronavirus contiene una proteína crítica llamada glucoproteína espiga, o glucoproteína S. Responsable de dar al coronavirus su forma de corona típica, la glucoproteína S es esencial para la entrada de partículas virales en las células huésped.sin embargo, primero debe procesar o cortar esta proteína de la superficie viral para permitir que el virus ingrese a las células.
El laboratorio de Pellecchia y otros han reconocido que, además de una proteasa previamente identificada llamada TMPRSS2, el nuevo coronavirus SARS-CoV2 también podría ser procesado por una proteasa humana adicional, llamada furina, para la entrada viral.
"El uso de la proteasa furina del huésped para el procesamiento es un mecanismo común de entrada celular por las proteínas de fusión viral y ciertas toxinas bacterianas", dijo Pellecchia, profesor de ciencias biomédicas, que dirigió el equipo de investigación. "El SARS-CoV2 utilizaeste mecanismo también. La naturaleza de la 'escisión proteolítica' en su glucoproteína S puede determinar si este virus puede transmitirse a través de especies, por ejemplo, de murciélagos o camellos a humanos ".
Una proteína de fusión combina los atributos de más de una proteína. La escisión proteolítica se refiere al proceso de romper los enlaces peptídicos entre los aminoácidos en una proteína, lo que resulta en el corte de la proteína.
La glicoproteína S del coronavirus contiene tres sitios de escisión que procesan las proteasas del huésped humano. La naturaleza y secuencia exactas de estos sitios de escisión, y sus respectivas proteasas de procesamiento, pueden determinar el nivel de patogenicidad y si el virus puede cruzar especies.
Enfoque en inhibidores
Pellecchia explicó que la toxina del ántrax, similar al SARS-CoV2, requiere el procesamiento por parte de la furina humana para infectar a los macrófagos, un tipo de glóbulo blanco. Utilizando la toxina del ántrax como sistema modelo, su equipo encontró un inhibidor de TMPRSS2 y furina en la célulay los modelos animales pueden suprimir eficientemente la entrada de células por la toxina.
Un ensayo clínico con pacientes con COVID-19 recientemente comenzó a usar el camostato inhibidor TMPRSS2.
"Descubrimos, sin embargo, que el camostato es un inhibidor de la furina pobre", dijo Pellecchia. "Nuestro estudio actual, por lo tanto, exige el desarrollo de inhibidores de la proteasa adicionales o cócteles inhibidores-inhibidores que pueden atacar simultáneamente TMPRSS2 y furin y suprimir el SARS-CoV2 de entrar en la célula host "
Pellecchia agregó que hasta ahora la presencia de un sitio de escisión de furina en SARS-CoV2 se había relacionado con una mayor patogenicidad. Pero la eliminación genética de furina en estudios de laboratorio celular no pudo detener la entrada viral, lo que sugiere que TMPRSS2 sigue siendo la proteasa más relevante.
Sin embargo, utilizando secuencias peptídicas de la glucoproteína S del SARS-CoV2, su equipo ahora ha demostrado que las nuevas mutaciones en esta cepa de coronavirus dieron como resultado un procesamiento eficiente y aumentado de la entrada viral por furina y TMPRSS2.
"En otras palabras, SARS-CoV2, a diferencia de otras cepas menos patógenas, puede usar de manera más eficiente ambas proteasas, TMPRSS2 y furina, para comenzar la invasión de las células huésped", dijo Pellecchia. "Si bien TMPRSS2 es más abundante en los pulmones,la furina se expresa en otros órganos, quizás explicando por qué el SARS-CoV2 es capaz de invadir y dañar múltiples órganos ".
El laboratorio de Pellecchia ya identificó inhibidores preclínicos potentes y efectivos de furina y demostró que estos inhibidores podrían desarrollarse como potenciales agentes terapéuticos COVID-19, tal vez en combinación con medicamentos como camostat, el inhibidor TMPRSS2.
se busca financiación
"Estamos buscando fondos adicionales para perseguir el diseño y desarrollo de inhibidores duales que puedan apuntar simultáneamente a TMPRSS2 y furin", dijo Pellecchia. "El financiamiento nos permitiría explorar nuevas posibles terapias eficaces contra COVID-19 y respaldar estudios quepodría tener aplicaciones de largo alcance para evitar posibles pandemias futuras como resultado de mutaciones de activación similares en otras cepas virales ".
Pellecchia, quien ocupa la Cátedra Daniel Hays en Investigación del Cáncer en la Facultad de Medicina de la UCR, se unió a la investigación por Elisa Barile, Carlo Baggio y Luca Gambini de la UCR; y Sergey A. Shiryaev y Alex Y. Strongin de laSanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute en La Jolla.
El estudio fue apoyado por subvenciones a Pellecchia de los Institutos Nacionales de Salud.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Riverside . Original escrito por Iqbal Pittalwala. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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