Los investigadores del Instituto Walter y Eliza Hall han logrado avances significativos en la comprensión de la proteína reguladora de la muerte celular inflamatoria MLKL y su papel en la enfermedad.
En un trío de estudios publicados hoy en la revista Comunicaciones de la naturaleza , el equipo utilizó imágenes avanzadas para visualizar los pasos clave en la activación de MLKL, revelando detalles nunca antes vistos sobre cómo esta proteína impulsa una forma inflamatoria de muerte celular llamada necroptosis. También mostraron por primera vez que las variantes heredadas de MLKL están conectadasa una enfermedad inflamatoria humana. Al examinar las variaciones de secuencia en MLKL humano y comparar la estructura de las proteínas MLKL de diferentes animales, el equipo también proporcionó evidencia de que MLKL había estado sujeto a presiones evolutivas, potencialmente a través de su papel en la protección contra infecciones.
La investigación multidisciplinaria fue dirigida por el Dr. Andre Samson, el Dr. Joanne Hildebrand, la Dra. Maria Kauppi, la Sra. Katherine Davies, el Profesor Asociado Edwin Hawkins, el Profesor Asociado Peter Czabotar, el Profesor Warren Alexander, el Profesor John Silke y el Profesor Asociado James Murphy.
de un vistazo
- En tres publicaciones simultáneas, un equipo multidisciplinario ha avanzado mucho en la comprensión de la estructura y función de MLKL.
- El equipo también reveló que las alteraciones en MLKL están asociadas con una enfermedad inflamatoria humana, y proporcionó evidencia de presiones evolutivas que condujeron a una variabilidad sustancial en MLKL entre diferentes especies de vertebrados.
Comprender la muerte celular inflamatoria
La muerte celular es una forma en que el cuerpo se protege de enfermedades, al eliminar células no deseadas o peligrosas. En algunas situaciones, como infecciones virales o bacterianas, las células moribundas desencadenan inflamación para proteger a las células vecinas de la infección. Esta forma dela muerte celular se llama 'necroptosis' y está estrechamente controlada por proteínas específicas dentro de las células.
El profesor asociado James Murphy dijo que la proteína MLKL era un importante regulador de la necroptosis. "Mientras que MLKL y la necroptosis protegen nuestros cuerpos de las infecciones, la necroptosis excesiva se ha relacionado con afecciones inflamatorias como enfermedades inflamatorias intestinales", dijo. "Nuestro equipo de investigaciónha adoptado varios enfoques complementarios para comprender mejor cómo funciona MLKL, lo que podría mejorar la comprensión y el tratamiento de enfermedades que implican necroptosis excesiva ".
Un estudio, dirigido por el Dr. Andre Samson, utilizó tecnologías de imagen avanzadas para observar la proteína MLKL en las células mientras se sometían a la necroptosis. El Dr. Samson dijo que esto identificó dos 'puntos de control' importantes en la necroptosis ". Pudimos ver cómo MLKL cambió su ubicación comose produjo necroptosis, agrupándose y migrando a diferentes partes de la célula a medida que la célula progresaba hacia la muerte ", dijo.
"Curiosamente, pudimos ver MLKL activado reunirse en las uniones entre las células vecinas, lo que podría sugerir una forma para que una célula moribunda desencadene la necroptosis en las células circundantes, lo que podría ser una forma de protección contra las infecciones".
Papel de MLKL en enfermedades inflamatorias
La Dra. Joanne Hildebrand y la Dra. Maria Kauppi examinaron los vínculos entre las alteraciones en la proteína MLKL y las afecciones inflamatorias. La Dra. Hildebrand dijo que los investigadores del Instituto aislaron una variante de MLKL que causó una afección inflamatoria letal en modelos de laboratorio. "Descubrimos que esta forma de MLKL contenía unamutación única en una región particular de la proteína que hizo que MLKL fuera hiperactiva, provocando necroptosis e inflamación ", dijo.
"Al buscar en las bases de datos del genoma, descubrimos que las variantes similares en el gen MLKL humano son sorprendentemente comunes: alrededor del diez por ciento de los genomas humanos de todo el mundo portan formas alteradas del gen MLKL que resultan en una activación más fácil, másversión inflamatoria de la proteína.
El equipo especuló que la variante proinflamatoria de MLKL podría estar asociada con enfermedades inflamatorias ". Observamos más de cerca las bases de datos de genomas de personas con enfermedades inflamatorias para comprender la prevalencia de variantes de MLKL. De hecho, las personas con una condición autoinflamatoria crónicala osteomielitis multifocal recurrente CRMO tenía muchas más probabilidades de portar dos copias de una variante proinflamatoria del gen MLKL que las personas sin una enfermedad inflamatoria. Esta es la primera vez que los cambios en MLKL se han asociado con una enfermedad inflamatoria humana ".Hildebrand dijo.
Presión evolutiva sobre MLKL
El Dr. Hildebrand dijo que la alta frecuencia de las variantes de MLKL en humanos en todo el mundo sugiere que las variantes más inflamatorias de la proteína podrían haber ofrecido un beneficio evolutivo en algún momento de la historia humana. "Quizás tener una forma más inflamatoria de MLKL significaba que algunas personaspodría sobrevivir a las enfermedades infecciosas mejor que aquellas personas que solo tenían la forma menos activa de la proteína ", dijo.
En un artículo separado, la Sra. Katherine Davies dirigió una investigación que investiga la estructura tridimensional de MLKL en diferentes especies de vertebrados, utilizando el Sincrotrón Australiano y el Centro de Cristalización Colaborativa CSIRO.
El Dr. Davies dijo que generalmente cuando se encuentra una proteína en diferentes especies de vertebrados, las proteínas en las diferentes especies tienen una estructura similar que se ha conservado durante la evolución. "Para nuestra sorpresa, las estructuras de MLKL eran bastante diferentes entre las diferentes especies de vertebrados:- incluso entre especies estrechamente relacionadas, como ratas y ratones. De hecho, MLKL de rata es tan diferente de MLKL de ratón que la proteína de rata no puede funcionar en las células de ratón, lo que es sorprendente ya que muchas proteínas son intercambiables entre estas dos especies ", Dr. Daviesdijo.
"Creemos que las presiones evolutivas como las infecciones pueden haber provocado cambios sustanciales en MLKL a medida que evolucionaron los vertebrados. Los animales con formas variantes de MLKL pudieron haber sobrevivido mejor a algunas presiones que otros animales, haciendo que los cambios en MLKL se acumularan, mucho más rápidoque para muchas otras proteínas.
"Junto con los datos de las variaciones humanas en MLKL, esto sugiere que MLKL es crítico para que las células equilibren la inflamación beneficiosa, que protege contra las infecciones, con inflamación dañina que causa enfermedades inflamatorias", dijo el Dr. Davies.
La investigación a largo plazo produce recompensas
El profesor asociado James Murphy dijo que la investigación del equipo comenzó a través del estudio de la variante inflamatoria de MLKL hace más de 13 años, en un momento en que no se conocía el papel de MLKL en la necroptosis.
"Nuestros descubrimientos más recientes, realizados por un equipo de investigación multidisciplinario, han proporcionado un avance masivo en el campo de la necroptosis, agregando detalles sustanciales a nuestra comprensión de MLKL. Esto proporcionará un enorme impulso a una gama de investigaciones sobre enfermedades inflamatorias.Nuestro equipo y otros ya están trabajando para desarrollar nuevos medicamentos que puedan moderar la inflamación provocada por MLKL, que esperamos sea un nuevo enfoque para tratar una variedad de enfermedades inflamatorias ", dijo el profesor asociado Murphy.
La investigación fue apoyada por el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia, la Fundación Australiana de Investigación del Cáncer, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., La Fundación Sylvia y Charles Viertel, la Beca de Investigación Internacional HHMI-Wellcome y Glaxo Smith Kline, Lorenzo y Pamela GalliCharitable Trust, el legado de Felton, la Agencia Victoriana contra el Cáncer, Cancer Australia, la Fundación contra la Leucemia de Australia, la Fundación CASS, el Departamento Australiano de Educación, Habilidades y Empleo, la Universidad de Melbourne y el Gobierno Victoriano.
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Materiales proporcionado por Instituto Walter y Eliza Hall . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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