La mayoría de las terapias tradicionales contra el cáncer se dirigen a las células tumorales o matan indiscriminadamente cualquier célula que se divida rápidamente. Nuevos hallazgos de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego indican que manipular los macrófagos, un tipo de célula inmunitaria que se encuentra abundantemente en los tejidos que rodeantumor, también podría ser una estrategia viable para tratar el cáncer.
El estudio, publicado el 10 de junio de 2020 en Biología PLoS , es el primero en descubrir el papel que juega una molécula llamada IRE1α para determinar si los macrófagos promueven la inflamación en los tejidos que rodean a las células cancerosas, una región conocida como microambiente tumoral y eliminan la capacidad de otras células inmunes para combatir el cáncerSe sabe que la inflamación promueve el crecimiento tumoral, lo que hace que IRE1α sea un objetivo atractivo para futuros estudios y desarrollo de fármacos.
"Hemos sabido que afecta la capacidad de una persona para combatir el cáncer cuando el microambiente tumoral no está regulado adecuadamente, cuando hay una mezcla de macrófagos pro y antiinflamatorios", dijo el autor principal Maurizio Zanetti, MD,profesor de medicina en la Facultad de Medicina de UC San Diego y jefe del Laboratorio de Inmunología en el Centro de Cáncer Moores de UC San Diego. "Lo que descubrimos aquí es cómo sucede eso y una forma potencial de revertirlo".
IRE1α es un regulador clave de la respuesta de la proteína desplegada, un proceso celular que utilizan las células de mamíferos para lidiar con el estrés. La vida en el microambiente tumoral es estresante para las células inmunes y cancerosas, donde pueden estar aisladas del oxígeno y los nutrientes. IRE1αy la respuesta de la proteína desplegada a menudo puede determinar si una célula sobrevive en estas condiciones.
En el nuevo estudio, Zanetti y su equipo muestran por primera vez que IRE1α y la respuesta de proteína desplegada también son responsables del mal funcionamiento de las células inmunes en el microambiente tumoral. Los investigadores encontraron que IRE1α regula la activación de macrófagos, determinando si estas abundantes células inmunes secretanmoléculas que aumentan la inflamación y al mismo tiempo producen señales que suprimen el sistema inmune. También descubrieron que IRE1α aumenta los niveles de PD-L1, una molécula que inhibe otras células inmunes.
Para corroborar sus hallazgos en ratones, Zanetti y su equipo buscaron patrones de IRE1α en los datos genómicos disponibles en The Cancer Genome Atlas TCGA, la base de datos de información de los genomas de los Institutos Nacionales de Salud de miles de tumores humanos. Encontraron que en el seno humanoy cánceres cervicales, la presencia de macrófagos IRE1α predice la presencia de PD-L1.
El papel recién descubierto de IRE1α en la regulación de PD-L1 es significativo porque la interacción entre PD-L1 en las células tumorales y su receptor en las células inmunes le dice al sistema inmunitario que deje las células tumorales solas. Los inhibidores de punto de control, un tipo de inmunoterapia contra el cáncer, tratan el cáncerbloqueando esa interacción y aumentando así la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer. Otros estudios recientes han demostrado que la respuesta de una persona a la inmunoterapia anti-PD-L1 depende de la PD-L1 presente en sus macrófagos, no en sus células tumorales.
Lo que esto significa, dijo Zanetti, es que un medicamento terapéutico que inhibe el macrófago IRE1α podría funcionar indirectamente como un inhibidor del punto de control; menos IRE1α podría significar menos PD-L1, eliminando el freno y permitiendo que el sistema inmunitario de una persona ataque mejor las células tumoralespor sí mismo.
Para probar este enfoque, el equipo diseñó ratones que carecen del gen IRE1α en sus macrófagos. Estos ratones con deficiencia de IRE1α sobrevivieron al melanoma mejor que los ratones control.
"La implicación para la terapia es que, en el futuro, podríamos inhibir localmente IRE1α para prevenir específicamente la mala regulación de los macrófagos que se infiltran en los tumores y, por lo tanto, inclinar el equilibrio a favor del sistema inmune en lugar del tumor", Dijo Zanetti." Existe una necesidad urgente de desarrollar inhibidores de IRE1α como agentes terapéuticos para humanos ".
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Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Heather Buschman, PhD. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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