Los investigadores han descubierto que las poblaciones mediterráneas pueden ser más susceptibles a una enfermedad autoinflamatoria debido a la presión evolutiva para sobrevivir a la peste bubónica. El estudio, realizado por científicos del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano NHGRI, parte de los Institutos Nacionales deHealth, determinó que las variantes genómicas específicas que causan una enfermedad llamada fiebre mediterránea familiar FMF también pueden conferir una mayor resistencia a la peste.
Los investigadores sugieren que debido a esta ventaja potencial, las variantes genómicas que causan FMF han sido seleccionadas positivamente para las poblaciones mediterráneas durante siglos. Los hallazgos fueron publicados en la revista Inmunología de la naturaleza . El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel y el Centro de Investigación sobre Genómica y Salud Global proporcionaron apoyo adicional para la investigación.
Durante siglos, se ha librado una carrera armamentista biológica entre humanos y patógenos microbianos. Esta batalla evolutiva es entre el sistema inmune humano y los microorganismos que intentan invadir nuestros cuerpos. Los microbios afectan el genoma humano de muchas maneras. Por ejemplo, pueden influirparte de la variación genómica que se acumula en las poblaciones humanas con el tiempo.
"En esta era de una nueva pandemia, entender la interacción entre microbios y humanos es siempre crítico", dijo el Dr. Dan Kastner, director científico de NHGRI y coautor del artículo. "Podemos presenciar la evolución que se desarrolla antes de nuestromuchos ojos."
Uno de esos microbios es Yersinia pestis , el agente bacteriano responsable de una serie de epidemias de peste bubónica bien documentadas link is external que causaron más de 50 millones de muertes.
FMF, como la peste, es una enfermedad antigua. Es el síndrome de fiebre periódica más común, y los síntomas de FMF incluyen fiebres recurrentes, artritis, erupciones e inflamación de los tejidos que recubren el corazón, los pulmones y los órganos abdominales. FMFtambién puede conducir a insuficiencia renal y muerte sin tratamiento. La enfermedad aparece en toda la región del Mediterráneo y afecta principalmente a las poblaciones turcas, judías, armenias y árabes.
variantes genómicas en el MEFV gen causa FMF MEFV codifica una proteína llamada pirina. En personas sanas, la pirina desempeña un papel en la respuesta inflamatoria del cuerpo. La pirina se activa cuando hay una respuesta inmune por ejemplo, en el caso de una infección. La pirina aumenta la inflamación yproducción de moléculas relacionadas con la inflamación.
En contraste, los pacientes con FMF producen pirina anormal debido a variantes genómicas mutaciones en el MEFV gen. La pirina mutada no necesita una infección u otro desencadenante inmune para activarse; más bien, es capaz de predisponer directamente a las personas a episodios aparentemente no provocados de fiebre e inflamación.
El MEFV las mutaciones también tienen otras propiedades habituales. Los investigadores han descubierto que las personas con solo una copia de a MEFV la variante genómica que causa FMF no contrae la enfermedad. Además, antes del tratamiento efectivo, aquellos con dos copias tienen una alta tasa de mortalidad a la edad de 40 años, pero generalmente viven lo suficiente como para tener hijos.
A pesar de la tasa de supervivencia más baja, casi el 10% de los turcos, judíos, árabes y armenios llevan al menos una copia de una variante genómica que causa FMF. Si el azar fuera el único factor, ese porcentaje sería mucho menor.
Los investigadores propusieron que este porcentaje más alto era una consecuencia de la selección natural positiva, que es un proceso evolutivo que impulsa un aumento de variantes y rasgos genómicos específicos que son ventajosos de alguna manera.
"Al igual que el rasgo de células falciformes se selecciona positivamente porque protege contra la malaria, especulamos que la pirina mutante en FMF podría estar ayudando a la población mediterránea de alguna manera", dijo Jae Jin Chae, Ph.D., autor principal deel periódico y un científico del personal de la División de Genómica de Enfermedades Metabólicas, Cardiovasculares e Inflamatorias del NHGRI: "La pirina mutante puede estar protegiéndolos de alguna infección mortal".
El equipo recurrió a Yersinia pestis , la infame bacteria causante de la peste bubónica, como un posible candidato para impulsar la selección evolutiva de las mutaciones de FMF en la población mediterránea.
Resulta Yersinia pestis contiene una molécula particular que reprime la función de la pirina en individuos sanos. Al hacerlo, el patógeno suprime la respuesta inflamatoria del cuerpo a la infección. De esta manera, el cuerpo no puede defenderse.
"La inflamación es un proceso en el cual los glóbulos blancos protegen al cuerpo de la infección. Desde el punto de vista del huésped, la inflamación nos ayuda a sobrevivir. Desde el punto de vista de la bacteria, la inflamación es algo que se debe evadir por cualquier medio disponible", dijoDaniel Shriner, Ph.D., científico del personal del Centro de Investigación en Genómica y Salud Global de NHGRI.
Los investigadores quedaron impresionados por el hecho de que Yersinia pestis afecta a la proteína que está mutada en FMF. Consideraron la posibilidad de que las variantes genómicas que causan FMF puedan proteger a los individuos de la peste bubónica causada por Yersinia pestis .
La idea de que la evolución empujaría a una enfermedad en un grupo a combatir a otra puede parecer contradictoria. Pero se trata de cuál es la opción menos mala.
La tasa de mortalidad promedio de las personas con peste bubónica durante siglos ha sido tan alta como 66%, mientras que, incluso con una frecuencia de portadores del 10%, menos del 1% de la población tiene FMF. Teóricamente, las probabilidades evolutivas están en elfavor de este último.
Pero primero, el equipo tuvo que verificar si dos de las variantes genómicas que causan FMF habían sido seleccionadas de manera positiva en las poblaciones mediterráneas.
Para esto, realizaron análisis genéticos en una gran cohorte de 2.313 individuos turcos. También examinaron genomas de 352 muestras arqueológicas antiguas, incluidas 261 de antes de la era cristiana. Los investigadores probaron la presencia de dos variantes genómicas causantes de FMF enambos grupos de muestras. También utilizaron principios de genética de poblaciones y modelos matemáticos para predecir cómo la frecuencia de las variantes genómicas causantes de FMF cambió a lo largo de las generaciones.
"Descubrimos que ambas variantes genómicas que causan FMF surgieron hace más de 2.000 años, antes de la peste de Justiniano y la Peste Negra. Ambas variantes se asociaron con evidencia de selección positiva", dijo Elaine Remmers, Ph.D., investigadora asociada.en la Rama de Genómica de Enfermedades Metabólicas, Cardiovasculares e Inflamatorias del NHGRI.
Los investigadores luego estudiaron cómo Yersinia pestis interactúa con variantes genómicas que causan FMF. Tomaron muestras de glóbulos blancos particulares de pacientes con FMF. Además, tomaron muestras de personas que portan solo una copia de las variantes genómicas por lo tanto, no contraen la enfermedad.
El equipo encontró eso Yersinia pestis no reduce la inflamación en los glóbulos blancos adquiridos de pacientes con FMF y personas con una copia de variantes genómicas que causan FMF. Este hallazgo está en marcado contraste con el hecho de que Yersinia pestis reduce la inflamación en las células sin mutaciones asociadas a FMF.
Los investigadores pensaron que si Yersinia pestis no reduce la inflamación en personas con FMF, entonces quizás esto podría aumentar la tasa de supervivencia de los pacientes cuando se infecta con el patógeno.
Para probar esta hipótesis, los investigadores diseñaron genéticamente ratones con variantes genómicas que causan FMF. Infectaron ratones sanos y genéticamente modificados Yersinia pestis . Sus resultados mostraron que los ratones infectados con la variante genómica que causa FMF habían aumentado significativamente la supervivencia en comparación con los ratones sanos infectados.
Estos hallazgos, en combinación, indican que a lo largo de los siglos, las variantes genómicas causantes de FMF seleccionadas positivamente en poblaciones turcas juegan un papel en proporcionar resistencia a Yersinia pestis infectio n . Aún está por verse si lo mismo es cierto para otras poblaciones mediterráneas. El estudio ofrece una idea de la influencia inesperada y duradera de los microbios en la biología humana.
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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