Un fármaco experimental para una forma hereditaria rara de esclerosis lateral amiotrófica ELA ha mostrado ser prometedor en un ensayo clínico de fase 1 / fase 2 realizado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, el Hospital General de Massachusetts en Boston y otros sitiosen todo el mundo y patrocinado por la compañía farmacéutica Biogen Inc. El ensayo indicó que el medicamento experimental, conocido como tofersen, muestra evidencia de seguridad que justifica una mayor investigación y reduce los niveles de una proteína que causa la enfermedad en personas con un tipo de esclerosis lateral amiotrófica, o ELA, causada por mutaciones en el gen SOD1.
Los resultados del estudio, publicados el 9 de julio en la Revista de Medicina de Nueva Inglaterra , han llevado al lanzamiento de un ensayo clínico de fase 3 para evaluar más a fondo la seguridad y eficacia de tofersen.
"La ELA es una enfermedad devastadora e incurable", dijo el investigador principal Timothy M. Miller, MD, PhD, profesor de neurología David Clayson en la Universidad de Washington y director del Centro de ELA en la Facultad de Medicina. "Si bien este fármaco en investigaciónestá dirigido solo a un pequeño porcentaje de personas con ELA, el mismo enfoque bloquear la producción de proteínas específicas en la raíz de la enfermedad puede ayudar a las personas con otras formas de la enfermedad.
"Este ensayo indicó que tofersen muestra pruebas de seguridad que justifican una mayor investigación y que la dosis que usamos reduce los marcadores clínicos de la enfermedad. Incluso hay algunos signos de que ralentizó la progresión clínica de la ELA, aunque el estudio no se diseñó para evaluar la eficaciaen el tratamiento de la enfermedad, por lo que no podemos decir nada definitivo. En general, los resultados son justo lo que esperábamos y actualmente se está llevando a cabo un ensayo de fase 3 ".
Aproximadamente 20,000 personas en los Estados Unidos viven con ELA. La enfermedad mata las células nerviosas que controlan caminar, comer y respirar. Pocas personas sobreviven más de cinco años después del diagnóstico, y los tratamientos existentes solo son moderadamente efectivos para desacelerar el ritmo dela enfermedad.
Aproximadamente el 10% de los casos de ELA se heredan y una quinta parte de ellos son causados por mutaciones en SOD1. Tales mutaciones hacen que la proteína SOD1 sea demasiado activa, por lo que reducir los niveles de proteína podría ayudar a los pacientes con ELA con una de estas mutaciones específicas.
Tofersen es un oligonucleótido antisentido, que es una molécula basada en ADN que interfiere con las instrucciones genéticas para la construcción de proteínas. La molécula está diseñada para bloquear la producción de la proteína SOD1. En estudios anteriores en ratones y ratas con mutaciones en SOD1, los animalesvivieron más tiempo y mostraron menos signos de daño neuromuscular cuando fueron tratados con el oligonucleótido.
Para evaluar la seguridad del oligonucleótido y si es biológicamente activo en las personas, Biogen y los sitios participantes reclutaron a 50 personas con ELA SOD1 para un ensayo clínico de fase 1 / fase 2. Los participantes se seleccionaron al azar para recibir el fármaco experimental o un placebo inyectadoen el líquido que rodea la médula espinal. Por cada tres participantes seleccionados para recibir tofersen, uno fue seleccionado para recibir un placebo. Cada participante recibió cinco dosis durante un período de 12 semanas. Los participantes se dividieron en cuatro grupos y recibieron 20 mg, 40mg, 60 mg o 100 mg del fármaco por dosis.
Los investigadores encontraron que, en general, el medicamento fue bien tolerado. La mayoría de los eventos adversos que experimentaron los pacientes, como dolor de cabeza y dolor durante el procedimiento y en el lugar de la inyección, estaban relacionados con la administración del medicamento mediante punción lumbar..Cinco pacientes que recibieron tofersen y dos que recibieron placebo experimentaron eventos adversos graves, incluidas dos muertes en el grupo de tofersen y una en el grupo de placebo.
Además, el estudio proporcionó evidencia de que el fármaco redujo los niveles de proteína SOD1 en el líquido cefalorraquídeo que rodea el cerebro y la médula espinal. Las concentraciones de proteína disminuyeron en un promedio de 2% en el grupo de dosis baja y 33% en el grupo de dosis alta.grupo de dosis.
Biogen continúa proporcionando tofersen a los participantes en el ensayo de fase 1 / fase 2 bajo una extensión de etiqueta abierta, hasta que se complete la evaluación adicional del medicamento. Se están inscribiendo participantes adicionales en un ensayo de fase 3 separado para evaluar más la seguridad ysi el fármaco ayuda a los pacientes a preservar la fuerza y función de los músculos, y prolonga la supervivencia.
Si el tofersen resulta eficaz en el ensayo de fase 3 para tratar la ELA por SOD1, beneficiaría directamente solo a una pequeña fracción de los pacientes con ELA. Pero este enfoque podría allanar el camino para otros fármacos experimentales basados en oligonucleótidos. La Asociación de Distrofia Muscular, la ELAY el Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas y Accidentes Cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud NIH ayudaron a respaldar el trabajo inicial sobre oligonucleótidos debido al potencial que tienen estos compuestos para tratar afecciones neurodegenerativas, muchas de las cuales están relacionadas con niveles anormalmente altos o deformes.de proteínas.
"A veces los pacientes dicen: '¿Por qué se está haciendo todo este trabajo en el 2% que tiene ELA SOD1? ¿Qué pasa con el 98%?'", Dijo la co-investigadora principal Merit Cudkowicz, MD, directora de Sean M. Healey& AMG Center for ALS en Massachusetts General Hospital. "Pero la misma tecnología que puede desactivar el gen SOD1 se puede utilizar para desactivar otros objetivos y, de hecho, hay muchas empresas que trabajan en otros objetivos. Todo lo que hemos aprendido con SOD1La ELA podría terminar ayudando a nuevos enfoques para combatir otras formas de ELA u otras afecciones neurológicas ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Tamara Bhandari. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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