Cuando el virus SARS-CoV-2 penetra en las células humanas, permite que la célula huésped humana produzca proteínas para él. Una de estas proteínas virales, llamada PLpro, es esencial para la replicación y la rápida propagación del virus. Un equipo internacional deInvestigadores dirigidos por la Universidad Goethe y el Hospital Universitario de Frankfurt ahora han descubierto que la inhibición farmacológica de esta enzima viral no solo bloquea la replicación del virus, sino que al mismo tiempo fortalece la respuesta inmunitaria antiviral.
En el caso de una infección, el virus SARS-CoV-2 debe superar varios mecanismos de defensa del cuerpo humano, incluida su defensa inmune innata o inespecífica. Durante este proceso, las células corporales infectadas liberan sustancias mensajeras conocidas como tipo 1interferones, que atraen a las células asesinas naturales, que destruyen las células infectadas.
Una de las razones por las que el virus SARS-CoV-2 es tan exitoso y, por lo tanto, peligroso, es que puede suprimir la respuesta inmune inespecífica. Además, permite que la célula humana produzca la proteína viral PLpro papaína-como proteasa. PLpro tiene dos funciones: juega un papel en la maduración y liberación de nuevas partículas virales, y suprime el desarrollo de interferones tipo 1. Los investigadores alemanes y holandeses ahora han podido monitorear estos procesos en cultivos celularesAdemás, si bloqueaban PLpro, se inhibía la producción de virus y al mismo tiempo se fortalecía la respuesta inmune innata de las células humanas.
El profesor Ivan Dikic, director del Instituto de Bioquímica II del Hospital Universitario de Frankfurt y último autor del artículo, explica: "Utilizamos el compuesto GRL-0617, un inhibidor no covalente de PLpro, y examinamos su modo de acción muyestrechamente en términos de bioquímica, estructura y función. Llegamos a la conclusión de que inhibir PLpro es una estrategia terapéutica de doble efecto muy prometedora contra COVID-19. El mayor desarrollo de clases de sustancias inhibidoras de PLpro para su uso en ensayos clínicos es ahora un desafío clave para esteenfoque terapéutico. "
Otro hallazgo importante de este trabajo es que la proteína viral PLpro de SARS-CoV-2 escinde ISG-15 gen 15 estimulado por interferón de proteínas celulares con un nivel más alto de actividad que el equivalente de SARS, lo que conduce a una mayorinhibición de la producción de interferón tipo I. Esto concuerda con observaciones clínicas recientes que muestran que COVID-19 exhibe una respuesta de interferón reducida en comparación con otros virus respiratorios como la influenza y el SARS.
Para comprender en detalle cómo la inhibición de PLpro detiene el virus, los investigadores de Frankfurt, Munich, Mainz, Freiburg y Leiden han trabajado en estrecha colaboración y han agrupado su experiencia bioquímica, estructural, informática y virológica.
Donghyuk Shin, investigador postdoctoral y primer autor del artículo, dice: "Personalmente, me gustaría subrayar la importancia de la ciencia y la investigación y, en particular, enfatizar el potencial generado por una cultura de colaboración. Cuando vi nuestros resultados conjuntos,Estaba inmensamente agradecido por ser investigador ".
La profesora Sandra Ciesek, directora del Instituto de Virología Médica del Hospital Universitario de Frankfurt, explica que la proteasa similar a la papaína es un objetivo antiviral extremadamente atractivo para ella como médica porque su inhibición sería un "doble golpe" contra el SARS-CoV-2. Destaca la excelente colaboración entre los dos institutos: "Especialmente cuando se investiga un nuevo cuadro clínico, todos se benefician de la colaboración interdisciplinaria, así como de diferentes experiencias y puntos de vista".
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Materiales proporcionado por Universidad Goethe de Frankfurt . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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