La investigación ha demostrado que una mutación en el gen ATAXIN-1 conduce a la acumulación de la proteína Ataxin-1 ATXN1 en las células cerebrales y es la causa principal de una enfermedad neurodegenerativa genética rara conocida como ataxia espinocerebelosa tipo 1 SCA1.Las células sanas mantienen un nivel preciso de ATXN1 sigue siendo un misterio, pero ahora un estudio dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine y el Instituto de Investigación Neurológica Jan y Dan Duncan del Texas Children's Hospital revela un mecanismo novedoso que regula los niveles de ATXN1.
La manipulación de este mecanismo en modelos animales de SCA1 redujo los niveles de ATXN1 y mejoró algunos de los síntomas de la afección. Los hallazgos, publicados en la revista Genes y desarrollo , ofrecen la posibilidad de desarrollar tratamientos que puedan mejorar la condición, para la cual no existe cura.
"SCA1 se caracteriza por problemas progresivos con el movimiento, incluida la pérdida de coordinación y equilibrio ataxia y debilidad muscular. Las personas con SCA1 generalmente sobreviven de 15 a 20 años después de que aparecen los primeros síntomas", dijo la primera autora Larissa Nitschke, candidata a doctorado enel laboratorio del Dr. Huda Zoghbi en Baylor and Texas Children's.
"SCA1 es una de las enfermedades neurodegenerativas de inicio en adultos cuya causa genética conocemos, en este caso el gen ATXN1", dijo Zoghbi, autor correspondiente del trabajo y profesor de genética molecular y humana, pediatría y neurociencia, yRalph D. Feigin, MD, presidente de Baylor. "Cuando identificamos el gen, descubrimos que las mutaciones pueden hacer que la proteína ATXN1 permanezca en las células más tiempo de lo normal. Esta es una mala noticia para las neuronas, ya que demasiado ATXN1 conduce a su muerte."
Los hallazgos sugirieron que la reducción de los niveles de ATXN1 podría resultar en una mejoría de los síntomas, por lo que Nitschke y sus colegas buscaron los mecanismos que utilizan las células para controlar los niveles de ATXN1.
Cómo las células regulan los niveles de ATXN1
Al igual que con otros genes, parte del gen ATXN1 codifica la proteína misma y el resto está involucrado en la regulación de la expresión del ARN y la proteína codificada por el gen.
"Observamos una región reguladora conocida como región no traducida de 5 primos 5 'UTR, que es inusualmente larga para el gen ATXN1, y descubrimos que mantiene la proteína bajo control para que no se acumule para alcanzar niveles tóxicos,"Dijo Nitschke.
Los investigadores estudiaron esta región con gran detalle, pieza por pieza, buscando identificar secuencias individuales o elementos que pudieran controlar la cantidad de ATXN1 que producen las células. Encontraron varios elementos que cumplían esa función.
Nitschke y sus colegas se centraron en un elemento regulador que parecía importante porque se conserva en muchas especies. Descubrieron que este breve fragmento podría regular los niveles de ATXN1.
"También descubrimos que podíamos reducir la cantidad de ATXN1 producida con un microARN llamado miR760 que se une específicamente a la pequeña pieza conservada en la región 5'UTR. Los microARN son pequeñas moléculas de ARN que las células utilizan para regular la producción de proteínas específicas.al interactuar con las regiones reguladoras ", dijo Nitschke." Este hallazgo nos animó a probar si miR760 podría reducir la cantidad de ATXN1 en modelos animales de SCA1 ".
Reducir ATXN1 en el cerebelo mejora los síntomas de SCA1 en modelos animales
La prueba del efecto de miR760 en modelos animales de SCA1 tuvo que planificarse cuidadosamente.
"El papel de ATXN1 en el cerebro es complejo", dijo Zoghbi, director del Instituto de Investigación Neurológica Jan and Dan Duncan y miembro del Instituto Médico Howard Hughes. "Tener demasiado ATXN1 en la parte posterior del cerebro, la regiónllamado cerebelo, que está involucrado en el equilibrio y la coordinación, produce problemas de equilibrio. Tener muy poco ATXN1 en la parte del cerebro para el aprendizaje y la memoria aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer ".
Los investigadores diseñaron sus experimentos para reducir los niveles de ATXN1 solo en el cerebelo usando terapia génica dirigida solo a esta región del cerebro. Los resultados fueron alentadores. Proporcionar miR760 redujo los niveles de ATXN1 y, lo que es más importante, mejoró los déficits motores y de coordinación en el cerebro.modelos animales de SCA1.
"La parte más emocionante de nuestros hallazgos fue que pudimos reducir algunos de los síntomas de SCA1 en los modelos animales", dijo Nitschke. "Aunque solo redujimos los niveles de ATXN1 en aproximadamente un 25 por ciento, los ratones mejoraron significativamente sus movimientos. Este resultado respalda firmemente la realización de más estudios para explorar la eficacia de este enfoque para tratar la condición humana ".
Los hallazgos no solo resaltan la importancia de las regiones reguladoras del gen ATXN1 en SCA1, sino que también plantean la posibilidad de que las mutaciones en estos elementos del ADN puedan conducir a niveles elevados de ATXN1 y, a su vez, aumentar el riesgo de problemas de equilibrio. Identificación y análisis deLas secuencias de dichos elementos en personas con problemas de equilibrio podrían tener el potencial de ayudar a proporcionar un diagnóstico.
Otros contribuyentes a este trabajo incluyen Ambika Tewari, Stephanie L. Coffin, Eder Xhako, Kaifang Pang, Vincenzo A. Gennarino, Jennifer L. Johnson, Francisco A. Blanco y Zhandong Liu. Los autores están asociados con uno o más de lossiguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute en Texas Children's Hospital y Howard Hughes Medical Institute, Houston.
Este trabajo fue financiado por la subvención NINDS 4R37NS027699 HYZ, el Instituto Médico Howard Hughes, los Defensores de Investigación de Baylor para Estudiantes Científicos, la Beca de Investigación para Jóvenes Investigadores de la Fundación Nacional de Ataxia y la subvención IDDRC en Baylor College of Medicine 1U54HD083092 Administración yBehavioral Cores del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver. El Gene Vector Core del Baylor College of Medicine brindó más apoyo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de Baylor . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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